一、背景

卵巢癌是常見的女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤之一，發(fā)病率居女性生殖系統(tǒng)腫瘤第三位，病死率居首位。據2020年統(tǒng)計，中國每年新發(fā)病例約5.5萬例，且逐年增加，死亡病例約3.8萬例。由于缺乏有效的篩查手段，且早期患者癥狀隱匿，患者就診時多為晚期，預后不佳，中國卵巢癌患者5年生存率僅約38.9%。在卵巢惡性腫瘤中，上皮性癌最為常見，約占卵巢惡性腫瘤的80%。其次是惡性生殖細胞腫瘤和性索間質腫瘤，各約占10%和5%，輸卵管癌和原發(fā)腹膜癌發(fā)病率低，其生物學行為與卵巢上皮性癌較為類似。超過七成中國患者在確診卵巢癌時已為晚期，巨大的臨床需求亟待解決。手術聯合化療是卵巢癌的主要治療方式，但隨著抗血管生成藥物、聚腺苷核糖聚合酶抑制劑（PARP抑制劑）的出現及多項維持治療研究結果的公布與更新，證明這些藥物的使用可以提高卵巢癌患者的生存期及生活質量，逐步改變了卵巢癌的臨床治療策略[1][2]。

奧拉帕利（Olaparib）是一款口服PARP抑制劑。通過抑制PARP，減少甚至阻止攜帶有受損BRCA基因的癌細胞進行DNA修復，達到殺死癌細胞死亡的目的。而卵巢癌患者大約60%存在DNA同源重組缺陷，其中20%屬于BRCA1/2突變。PARP抑制劑的出現，對部分腫瘤的藥物治療方案帶來了革命性的變化，尤其適用于卵巢癌，使復發(fā)性卵巢癌的藥物治療邁入了精準治療時代，被譽為“里程碑式的靶向藥”。2014年12月19日，奧拉帕利膠囊獲FDA批準用于治療卵巢癌，后因膠囊劑型用藥便利性差，為改善該產品的病人給藥的順應性，2017年奧拉帕利以片劑再次上市。在中國，奧拉帕利片（商品名：利普卓®）也是首個獲批上市的卵巢癌靶向新藥。它于2018年8月首次獲批，用于鉑敏感復發(fā)性卵巢癌患者的維持治療，填補了國內卵巢癌靶向新藥治療領域近30年的空白。此后，該產品又先后于2019年和2021年獲批兩項新適應癥，分別用于攜帶BRCA突變的晚期卵巢癌患者的一線維持治療，以及攜帶胚系或體細胞BRCA突變且既往治療失敗的轉移性去勢抵抗性前列腺癌成人患者的治療。

本文將結合相關指導原則和文獻研究，詳細闡述奧拉帕利片人體生物等效性試驗的一般考慮，對本品人體生物等效性研究的若干關鍵設計進行探討，旨在為此類產品的仿制和注冊申報提供參考。

 

二、品種基本情況[3]

通用名稱：奧拉帕利片

英文名稱：Olaparib Tablets

結構式：

規(guī)格：100 mg、150 mg

適應癥：

上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌

• 奧拉帕利單藥用于攜帶胚系或體細胞BRCA突變（gBRCAm或sBRCAm）的晚期上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌成人患者在一線含鉑化療達到完全緩解或部分緩解后的維持治療。
• 奧拉帕利聯合貝伐珠單抗用于同源重組修復缺陷（HRD）陽性的晚期上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌成人患者在一線含鉑化療聯合貝伐珠單抗治療達到完全緩解或部分緩解后的維持治療。
• 奧拉帕利單藥用于鉑敏感的復發(fā)性上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌成人患者在含鉑化療達到完全緩解或部分緩解后的維持治療。

前列腺癌

• 奧拉帕利單藥用于攜帶胚系或體細胞BRCA突變（gBRCAm或sBRCAm）且既往治療（包括一種新型內分泌藥物）失敗的轉移性去勢抵抗性前列腺癌成人患者的治療。

 

三、處方工藝和理化性質

 

四、生物等效性評價

FDA于2018年09月頒布了《奧拉帕利片生物等效性研究技術個藥指導原則（草案）》[6]，本文將結合個藥指導原則和國內外臨床研究對本品生物等效性研究的關鍵設計做出相關推薦。

1.研究類型

FDA個藥指導原則針對奧拉帕利片的生物等效性研究建議采用兩制劑、兩周期、兩序列交叉設計，開展穩(wěn)態(tài)人體生物等效性研究。

受試者選擇入選正在服用奧拉帕利片治療的腫瘤患者或者經研究者判斷適合使用奧拉帕利片治療的患者，由于需要保證研究期間患者的病情穩(wěn)定，在兩周期間無需設置洗脫期，使患者處于不間斷用藥的狀態(tài)。

為避免受試者空腹服用研究藥物后出現難以忍受的胃腸道反應，應指導受試者在每次服用研究藥物前進食標準餐，藥物需在開始進食標準餐后30 min時服用，兩周期間標準餐食的組成和開始進食的時間需保持一致。

2.受試者選擇

參考原研說明書和個藥指導原則的要求，符合奧拉帕利片適應癥的腫瘤患者可入選本試驗。原研目前在國內一共獲批了四項抗腫瘤的適應癥，因此建議招募經組織病理學或細胞學確診的以下患者：1）患有鉑敏感的復發(fā)性上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌，并在含鉑化療達到完全緩解或部分緩解后正在使用奧拉帕利片維持治療的患者；2）或患有BRCA突變晚期卵巢癌，在一線含鉑化療后達到完全緩解或部分緩解后正在應用奧拉帕利片維持治療的患者；3）攜帶胚系或體細胞BRCA突變（gBRCAm或sBRCAm）且既往治療（包括一種新型內分泌藥物）失敗的轉移性去勢抵抗性前列腺癌成人患者；4）或研究者判斷適合使用奧拉帕利片治療的患者。

試驗方案中應設計一系列關注受試者身體機能的入排標準，以確保受試者可很好的耐受兩周期臨床試驗。如患者的體力狀況（ECOG）評分應為0-1分，預期生存期至少超過3個月，且沒有嚴重危害患者安全或影響完成研究的伴隨疾病，受試者在服用研究藥物前關鍵的肝腎功能指標和骨髓功能評估需符合要求，以確保受試者試驗期間的安全性。

本試驗整體研究周期較短，受試者需接受持續(xù)的用藥和部分臨床標準化管理措施，因此受試者應全程入住研究中心，研究者應嚴格監(jiān)測受試者的安全性。

3.給藥劑量和給藥方法

本品的推薦劑量為300 mg（2片150 mg片劑），每日2次，相當于每日總劑量為600 mg。

篩選合格的受試者于給藥前1天完成隨機，受試者從第1天起至第7天，按照隨機化方案每天服用受試制劑或參比制劑的一種，每次2片（150 mg/片），每天兩次，用240 mL常溫水送服，兩次給藥間隔為12小時。每天第一次給藥前完成標準早餐進食，第一次給藥4、10 h后進食午餐和晚餐。每周期的第7天早餐前禁食10 h，給藥前30 min開始進食標準早餐，早餐需在30 min內吃完，以早餐開始時間計的第30 min進行第一次給藥。

4.血樣采集

奧拉帕利口服給藥后，吸收迅速，血漿濃度中位達峰時間為1.5小時。本品與高脂飲食同服，奧拉帕利的吸收速率減慢（tmax延遲2.5小時），但未顯著改變奧拉帕利吸收程度（平均AUC增加約8%）。奧拉帕利300 mg單次給藥后，血漿終末半衰期平均值（±標準差）為14.9±8.2小時，文獻研究[7]中報告的藥代動力學參數及藥物血藥濃度-時間曲線圖如下：

圖1 奧拉帕利連續(xù)給藥達穩(wěn)后一個給藥間隔內的平均藥時曲線圖和PK參數

穩(wěn)態(tài)研究中，確定血藥濃度是否達穩(wěn)是關鍵，因只有在達穩(wěn)之后才可進一步對穩(wěn)態(tài)研究藥動學參數數據進行生物等效性評價。奧拉帕利片多次給藥后在第3~4天血藥濃度即達到穩(wěn)態(tài)[8]，至少需要采集3個給藥前谷濃度數據以確定是否達穩(wěn)，因此本研究設計受試者每周期連續(xù)給藥7天，其中每周期第5、6、7天第一次給藥前進行谷濃度樣本采集，第7天第一次給藥后進行PK的密集采樣，奧拉帕利片的Tmax中位值為1.5~3.0小時左右，因此可在該范圍內密集采血以準確采集峰值濃度。穩(wěn)態(tài)研究達穩(wěn)后的采樣持續(xù)時間為一個給藥間隔，本品每日兩次服用，因此采樣終點為12 h。

5、樣本量設計

本試驗采用隨機、開放、兩制劑、兩周期交叉穩(wěn)態(tài)生物等效性設計。相關BE研究[7]顯示，奧拉帕利Cmax,ss參數的個體內變異為12.54%，預設檢驗水準α=0.05，Ⅱ類錯誤率β=0.2，T/R點估計為86.11%（實際值）和90.00%（預測值），計算得正式試驗的樣本量見下表。考慮受試者為腫瘤患者，脫落率可能較高，故試驗樣本量可定為48例。

6、其他考慮

以患者為研究對象的BE試驗中，患者同時合并使用其他藥物的情況會非常普遍，為避免影響本品種體內生物等效性研究的評價目的，患者在給藥前的2周以及試驗期間應保持較為穩(wěn)定的合并用藥方案（部分藥物，如皮質類固醇等，在開始服用研究藥物前至少穩(wěn)定4周），且合并用藥無明確影響奧拉帕利PK和受試者安全性的證據。

7、生物等效性評價

與一般單次給藥選擇Cmax和AUC為主要的評價指標不同，多次給藥穩(wěn)態(tài)研究中，需以奧拉帕利的Cmax,ss、AUC0-τ為評價指標，其中Cmax,ss為穩(wěn)態(tài)條件下的達峰濃度，AUC0-τ為達穩(wěn)態(tài)后，任意一個給藥時間間隔的血藥濃度-時間曲線下面積。本品種生物等效性接受標準為受試制劑與參比制劑的Cmax,ss、AUC0-τ幾何均值比值的90%置信區(qū)間應該落在80.00~125.00%之間。

此外，還需要報告Cmin, SS（給藥間隔結束時的濃度）、Cav, SS（給藥間隔期間的平均濃度）、波動程度[（Cmax-Cmin）/Cav, SS]、波動度[（Cmax, SS-Cmin, SS）/Cmin, SS]和Tmax等藥動學參數的結果。

8、國內申報情況分析

此前奧拉帕利片國內市場由阿斯利康一家獨占，尚無仿制上市。自2021年04月開始，國內眾多的藥企陸續(xù)開展了生物等效性試驗以支持仿制藥的上市，其中最早完成BE試驗的齊魯制藥于2021年10月提交上市申請并獲受理，歷時約一年半于2023年05月份獲得國家藥監(jiān)局批準，斬獲本品的國內首仿和首家過評。此外，包括江西山香藥業(yè)、南京方和生醫(yī)藥、杭州中美華東制藥（我司完成BE試驗）、石藥集團歐意和湖南科倫制藥等多家藥企的上市申請均已經得到了CDE的受理，目前正在審評當中。另外還有重慶藥友制藥、江蘇誠康藥業(yè)等藥企開展了BE試驗。相信相關仿制藥上市后將會惠及更多患者，提供更多治療選擇。

圖2 奧拉帕利片國內仿制藥受理情況

 

五、總結

自2014年首款PARP抑制劑上市至今，全球范圍已有6款PARP抑制劑相繼上市。目前國內已有4款PARP抑制劑獲批，除了奧拉帕利，還有再鼎藥業(yè)的尼拉帕利、恒瑞醫(yī)藥的氟唑帕利和百濟神州的帕米帕利，2022年國內銷售規(guī)模合計超過25億元，其中奧拉帕利的銷售額最高，占比達54%。

本文總結了奧拉帕利片國內人體生物等效性研究的現狀，以期為行業(yè)提供本品種臨床試驗科學和專業(yè)的設計參考。以患者為研究對象的BE試驗中，通常在方案設計和臨床執(zhí)行層面均有一定的挑戰(zhàn)性，科學且合理的方案設計、多中心患者的入組能力、臨床執(zhí)行的熟練和專業(yè)程度都是助力仿制藥與原研藥成功生物等效的關鍵。我司在以患者為研究對象的藥物/醫(yī)療器械臨床試驗領域已協助多個申辦方開展并成功完成了多項研究，如奧拉帕利片和曲氟尿苷替匹嘧啶片（均納入腫瘤患者）、棕櫚酸帕利哌酮注射液（精神分裂癥患者）、鹽酸羥考酮緩釋片（中重度慢性疼痛患者）以及銀離子抗菌功能性敷料（燒燙傷患者）等，我司擁有極強的多中心臨床資源整合能力，可助力申辦方完成奧拉帕利片等復雜且高難度項目的臨床研究。

 

六、參考文獻

[1] 廣東省藥學會, 上皮性卵巢癌規(guī)范化維持治療專家共識, 2022.

[2] 國家衛(wèi)生健康委員會, 卵巢癌診療指南, 2022.

[3] 奧拉帕利片（利普卓®）原研說明書.

[4] Линпарза® (Lynparza)奧拉帕利片俄羅斯說明書.

[5] Lynparza® PRODUCT QUALITY REVIEW(S).

[6] U.S. Food and Drug Administration. Draft Guidance on Olaparib. 2018.

[7] 孫成,胡海勛,王孟錦等.奧拉帕利片在中國成年腫瘤患者中的生物等效性研究[J].中國臨床藥理學雜志,2023,39(07):1023-1027.

[8] Lynparza® 歐盟上市審評報告.

 

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