精神分裂癥是一種病因尚未完全明確的反復(fù)發(fā)作的慢性遷延性精神障礙性疾病，全球患病率約為1%，中國約為0.6%，其嚴(yán)重影響患者的認知能力和日常生活。藥物治療是精神分裂癥治療的基石，持續(xù)規(guī)范的藥物治療是維持患者病情穩(wěn)定的關(guān)鍵。然而，由于精神分裂癥的治療是一個慢性長期的過程，精神分裂癥患者藥物治療常面臨依從性不佳的情況。依從性的下降會導(dǎo)致患者抗精神病藥物暴露不足，無法充分有效控制病情，或?qū)е轮委熓∨c復(fù)發(fā)風(fēng)險增加^[1]。

棕櫚酸帕利哌酮（paliperidone palmitate）是帕利哌酮的棕櫚酸酯，在體內(nèi)水解生成帕利哌酮。帕利哌酮為第2代抗精神病藥物，是利培酮的活性代謝物9-羥基利培酮，為選擇性單胺能拮抗藥，對多巴胺D2受體和5-羥色胺5-HT2A受體具有拮抗作用。精神分裂癥治療過程相對較長，部分患者用藥依從性差，可能存在自行吐藥或者抗拒吞咽情況，一些特殊注射劑可以達到長效或減毒的目的等。作為利培酮代謝產(chǎn)物前藥制劑，棕櫚酸帕利哌酮長效注射劑利用納米晶體技術(shù)制備，通過劑型的改良滿足了臨床需求，利于維持長期治療效果、降低復(fù)發(fā)率等，具有明顯的臨床應(yīng)用價值，也延長了產(chǎn)品的生命周期^[2]。棕櫚酸帕利哌酮注射液1個月劑型（paliperidone palmitate 1-month fomulation，PP1M）和棕櫚帕利哌酮酯注射液3個月劑型（paliperidone palmitate 3-month fomulation，PP3M）目前均已經(jīng)在國內(nèi)上市，兩長效制劑經(jīng)肌內(nèi)注射途徑給藥，在注射位點形成藥物儲庫發(fā)揮長效釋放作用，提高了藥物的便利性（減少給藥頻率）和治療效果（控制藥物釋放和降低藥物不良反應(yīng)發(fā)生率）。但同時技術(shù)壁壘較高，在藥學(xué)研究時對輔料、工藝技術(shù)和商業(yè)化生產(chǎn)能力等具有較高要求，且突破原研專利較難，較難被仿制。

本文將結(jié)合相關(guān)指導(dǎo)原則和文獻研究，詳細闡述棕櫚酸帕利哌酮注射液（1M）人體生物等效性試驗的一般考慮，對本品人體生物等效性研究的若干關(guān)鍵設(shè)計進行探討，旨在為此類產(chǎn)品的仿制和注冊申報提供參考。

規(guī)格：（1）0.75 mL:75 mg（2）1.0 mL:100 mg（3）1.5 mL:150 mg（按帕利哌酮計）；

適應(yīng)癥：本品用于精神分裂癥急性期和維持期的治療。

本品為混懸型注射劑，根據(jù)本品的釋藥機制可知，原料藥的粒度和粒度分布是影響產(chǎn)品體內(nèi)釋放和起效的關(guān)鍵因素。針對本品，F(xiàn)DA溶出度數(shù)據(jù)庫中提供了可供參考的溶出方法，具體方法為：槳法，轉(zhuǎn)速50 rpm，溶出介質(zhì)為含0.489%吐溫20的0.001 mol·L^-1的HCl介質(zhì)，溶出介質(zhì)體積為900 mL，取樣時間為1.5、5、8、10、15、20、30和45 min。建議申辦方在上述關(guān)鍵溶出條件下對受試制劑的溶出情況進行充分考察，并根據(jù)溶出情況對受試制劑原料藥的粒度和粒度分布進行適當(dāng)?shù)目刂?，同時確保輔料的型號和用量和參比制劑盡可能一致，使受試制劑和參比制劑在藥學(xué)一致性評價階段即具有一定的相似性，為后續(xù)的臨床研究建立充分的制劑基礎(chǔ)。

棕櫚酸帕利哌酮注射液（1M）劑型在FDA和EMA均已上市，其中FDA最近一次于2023年05月更新了《棕櫚酸帕利哌酮注射液生物等效性研究技術(shù)個藥指導(dǎo)原則》^[5]，EMA于2017年9月頒布了《棕櫚酸帕利哌酮注射液生物等效性研究技術(shù)個藥指導(dǎo)原則（定稿）》^[6]，本文將結(jié)合個藥指導(dǎo)原則對本品生物等效性研究的關(guān)鍵設(shè)計做出相關(guān)推薦。

FDA個藥指導(dǎo)原則建議開展一項以藥代動力學(xué)參數(shù)為終點指標(biāo)的體內(nèi)生物等效性研究，其中設(shè)計類型同時推薦了平行設(shè)計或穩(wěn)態(tài)交叉設(shè)計，受試者需納入精神分裂癥患者，男女均有。

對于穩(wěn)態(tài)交叉設(shè)計，根據(jù)ICH《M13A：口服固體速釋制劑的生物等效性》[7]指導(dǎo)原則，第一個治療周期末次給藥后的清洗期可以與第二種治療的蓄積期疊加，因此穩(wěn)態(tài)試驗在兩周期間一般不設(shè)置清洗期，患者第一周期血樣采集結(jié)束之后可直接進入第二周期的給藥階段，從而使患者處于不間斷用藥的狀態(tài)，可保證研究期間患者的病情穩(wěn)定。

通常來說，平行設(shè)計與交叉設(shè)計相比擁有更短的試驗周期，但相較交叉設(shè)計需要更多的樣本量以保證相同的等效把握度，且對組間的可比性（如人口學(xué)信息、合并用藥情況等）擁有非常高的要求。本品生物等效性研究需納入精神分裂癥患者，因此申請人可基于項目研發(fā)進度或申報需求，以及患者的招募難度等多個維度綜合確定生物等效性試驗的開展類型。

FDA個藥指導(dǎo)原則推薦納入已通過肌肉注射途徑接受穩(wěn)定的棕櫚酸帕利哌酮注射液治療方案的患有精神分裂癥或分裂情感障礙的男性和非孕期女性患者，以及每月已經(jīng)接受棕櫚酸帕利哌酮注射液任何穩(wěn)定劑量方案的患者也可通過繼續(xù)其既定的維持劑量來參與該研究。

對于從未使用過帕利哌酮口服制劑、利培酮口服制劑或利培酮注射劑的精神分裂癥患者，可先通過口服帕利哌酮或口服利培酮確定患者對帕利哌酮的耐受性，后經(jīng)研究者判斷可使用研究藥物則同樣可在符合方案制定的入排標(biāo)準(zhǔn)后進入研究。

本試驗的關(guān)鍵入排包括但不限于如下：在篩選前至少1年被診斷為精神分裂癥（符合DSM-5或ICD-10診斷標(biāo)準(zhǔn)），篩選時及基線PANSS量表（Positive And Negative Syndrome Scale，陽性與陰性癥狀量表）總分評分均≤70分，篩選時及基線CGI-S（Clinical Global Impression Scale-Severity，臨床總體印象-疾病嚴(yán)重程度量表）評分≤4分，且經(jīng)研究者判定既往一個月病情穩(wěn)定?；颊叱\斷為精神分裂癥之外不可患有其他精神疾病，且具有良好的身體機能（肝腎指標(biāo)正?；蚪?jīng)研究者判斷異常但無臨床意義），既往正在服用其他抗精神類藥物的患者需在入組前一定時間內(nèi)停藥。

一般而言，多次給藥PK研究應(yīng)至少采集3個谷濃度數(shù)據(jù)，以確定是否達穩(wěn)態(tài)，避免受試制劑和參比制劑在未達穩(wěn)態(tài)時獲得不合理的評價結(jié)果，因此本品臨床試驗需要每周期的后3次注射前采集谷濃度以進行穩(wěn)態(tài)檢驗。對于穩(wěn)態(tài)BE研究，血樣采集通常應(yīng)在達到穩(wěn)態(tài)后進行，于各周期末次給藥后進行密集采血，采血時為一個給藥間隔。根據(jù)原研相關(guān)資料和文獻數(shù)據(jù)，帕利哌酮穩(wěn)態(tài)的T_max 中位值集中在6.5~18天，因此可在該達峰范圍內(nèi)科學(xué)的設(shè)計采血點以準(zhǔn)確的采集其峰值濃度，本品的給藥間隔在維持劑量為一個月，因此達穩(wěn)之后的血樣采集需采集至末次給藥之后的第28天。

在本品的EMA個藥指導(dǎo)原則中，針對第一階段的單次給藥研究，指導(dǎo)原則推薦可在健康受試者（如果可行）或在使用其他抗精神病藥物穩(wěn)定的患者中進行，根據(jù)相關(guān)仿制藥審評報告^[8]，在健康受試者中采用棕櫚酸帕利哌酮注射液最小劑量25 mg單次肌注給藥的平行設(shè)計研究中，健康受試者很好的耐受了該劑量下的給藥，因此推薦申辦方在完成充分的體外藥學(xué)評估后，可在低劑量條件下納入一定樣本量的健康受試者進行制劑初步的體內(nèi)差異的評估，對可能的制劑藥學(xué)調(diào)整提供一定的參考意義和指導(dǎo)方向。

通常對于患者參與研究的穩(wěn)態(tài)試驗來說，相較于單次給藥，患者試驗期間合并使用其他治療性藥物的情況會更加常見且難以避免。為避免影響本品種體內(nèi)生物等效性研究的評價目的，建議既往持續(xù)使用其他抗精神分裂癥藥物的患者在進入本項目之前的一定時間間隔內(nèi)停止服用上述的合并用藥，若患者在入組前4周內(nèi)使用過齊拉西酮、硫利達嗪，在入組前2個月內(nèi)使用過注射用利培酮微球（恒德^®），或入組前4個月內(nèi)使用過棕櫚酸帕利哌酮注射液（善思達^®），或入組前18個月內(nèi)使用過棕櫚帕利哌酮酯注射液（3M）（善妥達^®），在入組前4周內(nèi)使用過其他抗精神病長效注射劑的患者通常不建議參加試驗篩選。篩選合格入組的患者需在給藥前至少2周內(nèi)以及整個試驗期間保持穩(wěn)定的合并用藥，避免試驗期間突然停藥對研究藥物血藥濃度的達穩(wěn)產(chǎn)生干擾等情況。

與一般單次給藥選擇C_max和AUC為主要的評價指標(biāo)不同，多次給藥穩(wěn)態(tài)研究中，需以帕利哌酮的C_{max，ss 、}AUC0-τ為評價指標(biāo)，其中C_max，ss 為穩(wěn)態(tài)條件下的達峰濃度，AUC0-τ為達穩(wěn)態(tài)后，任意一個給藥時間間隔的血藥濃度-時間曲線下面積。根據(jù)FDA個藥指導(dǎo)原則，本品種生物等效性接受標(biāo)準(zhǔn)為受試制劑與參比制劑的C_{max，ss} 和AUC0-τ幾何均值比值的90%置信區(qū)間應(yīng)該落在80.00~125.00%之間。

應(yīng)采用統(tǒng)計學(xué)方法評估受試制劑與參比制劑的波動系數(shù)的相似性，以及密集采樣前的谷濃度是否已達到穩(wěn)態(tài)水平。

棕櫚酸帕利哌酮注射液原研品采用特殊生產(chǎn)工藝制備而成，在產(chǎn)品質(zhì)量控制、規(guī)?；a(chǎn)、生物等效性試驗執(zhí)行等方面存在極高的技術(shù)壁壘，現(xiàn)階段棕櫚酸帕利哌酮長效注射劑國內(nèi)僅有原研公司強生獲批，包含1月制劑和3月制劑，尚無仿制藥獲批。目前國內(nèi)共有三家企業(yè)登記了棕櫚酸帕利哌酮注射液（1月制劑）的生物等效性試驗，其中齊魯制藥有限公司最先于2022年03月提交了本品化藥4類仿制藥的上市申請，山東綠葉制藥有限公司緊隨其后于2022年12月第二家提交報產(chǎn)，另外浙江圣兆藥物科技股份有限公司和四川科倫藥物研究院有限公司的BE試驗也尚在進行當(dāng)中。本品技術(shù)門檻較高，在仿制過程中面臨著藥學(xué)一致和生物等效的挑戰(zhàn)，仿制難度極大且挑戰(zhàn)高，隨著國內(nèi)不斷有藥企加入復(fù)雜長效注射制劑的創(chuàng)新研發(fā)和仿制工作當(dāng)中來，相信不遠的將來，高端復(fù)雜制劑不再是少數(shù)高水平玩家的舞臺。

對本品目前在CDE登記的臨床試驗公開信息進行綜合分析，試驗設(shè)計的類型包括平行設(shè)計和穩(wěn)態(tài)交叉設(shè)計，平行設(shè)計相較交叉設(shè)計擁有試驗周期更短的優(yōu)勢（176天 vs 315天），但平行設(shè)計的樣本量卻顯著多于穩(wěn)態(tài)交叉設(shè)計（260例 vs 116例），充分說明了不同的申辦方的研發(fā)和申報策略不同，后續(xù)布局本品種的申辦方需綜合確定臨床試驗的設(shè)計，以充分平衡各考量要點的重要性。

本文總結(jié)了棕櫚酸帕利哌酮注射液國內(nèi)人體生物等效性研究的現(xiàn)狀，以期為行業(yè)提供本品種臨床試驗科學(xué)和專業(yè)的設(shè)計參考。通常高端復(fù)雜制劑的臨床試驗設(shè)計復(fù)雜且執(zhí)行困難，極大的考驗研發(fā)企業(yè)的技術(shù)能力和臨床研究中心的專業(yè)程度。