一、背景

急性術后疼痛是隨著手術過程的進行而發(fā)生的一種常見且亟待解決的問題，通常發(fā)作時間為術后48小時。急性術后疼痛會對患者的生活質量和身體機能恢復造成嚴重的影響，而且會增加術后的并發(fā)癥概率。目前，術后疼痛的解決主要是通過止痛藥物來緩解癥狀。但這些藥物，尤其是阿片類的藥物，應用過程中會產生較多且嚴重的副作用，如惡心，嘔吐和呼吸抑制等。近幾年，局部麻醉藥憑借其鎮(zhèn)痛效果明顯、并發(fā)癥少等優(yōu)點，已逐漸被應用于術后鎮(zhèn)痛中。局部麻醉藥是指在給藥的部位對感覺神經沖動的產生和傳達能進行可逆性阻止的藥物，簡稱“局麻藥”。

 

就臨床需求來說，目前大部分局麻藥為有創(chuàng)注射，且作用時間均相對較短。臨床通過置入導管的方法來達到重復給藥來延長作用時間的目的又存在一定的并發(fā)癥，如導管阻塞和破損、感染、軟脊膜炎等。當經皮給藥系統(tǒng)用于局部麻醉時，具有無痛、無損傷的優(yōu)點，而且可以通過避免肝臟代謝的首過效應，從而減小副作用，提高患者用藥的依從性及治療效力等。目前，臨床上急需皮膚表面局部麻醉的制劑^[1]。

 

利丙雙卡因乳膏是一種外用局部麻醉鎮(zhèn)痛制劑，逆性阻斷其作用部位的神經傳導，使局部區(qū)域暫時喪失感覺。神經沖動傳導由于神經細胞膜對鈉離子的通透性降低而減弱，這種膜通透性的改變降低了膜的去極化水平并且提高了興奮性閾值，最終阻斷神經細胞動作電位形成而達到麻醉的目的。本品適用于各類針穿刺和皮膚，粘膜淺層的外科手術麻醉，可極大地改善病患就醫(yī)過程中的疼痛，伴隨皮膚外科學的快速發(fā)展，皮層麻醉藥用于外科手術的范圍在逐步擴大，該類產品的市場逐年增大。利丙雙卡因乳膏的原研企業(yè)是阿斯利康，于1984年11月首次在瑞典批準上市，商品名為EMLA^®；1992年12月在美國上市；利丙雙卡因乳膏已在全球近百個國家獲得批準上市。國內方面，利丙雙卡因乳膏原研產品在1998年12月獲批上市，商品名為恩納^®。

 

本文將結合相關指導原則和文獻研究，詳細闡述利丙雙卡因乳膏人體生物等效性試驗的一般考慮，對本品人體生物等效性研究的若干關鍵設計進行探討，旨在為此類產品的仿制和注冊申報提供參考。

 

二、品種基本情況^[2]

通用名稱：利丙雙卡因乳膏

英文名稱：Lidocaine And Prilocaine Cream

規(guī)格：1 g：利多卡因25 mg，丙胺卡因25 mg

適應癥：本品用于下列情況的皮膚局部麻醉：1）針穿刺，例如：置入導管或采血；2）淺層外科手術。例如：生殖器粘膜，在淺層外科手術或浸潤麻醉之前；腿部潰瘍清潔/清創(chuàng)術。

 

三、處方工藝和理化性質

1、理化性質

四、生物等效性評價

FDA于2014年12月頒布了《利丙雙卡因乳膏生物等效性研究技術個藥指導原則（草案）》^[3]，指導原則中推薦開展一項空腹條件下給藥的臨床試驗證明仿制藥與原研藥的生物等效。同時為進一步規(guī)范仿制藥生物等效性研究，指導國內利丙雙卡因乳膏仿制藥的開發(fā)和臨床實踐，CDE于2023年07月27日頒布了《利丙雙卡因乳膏生物等效性研究技術指導原則》（征求意見稿）^[4]，本文將結合個藥指導原則對本品生物等效性研究的關鍵設計做出相關推薦。

 

1、研究類型

CDE個藥指導原則建議采用兩制劑、兩周期、兩序列交叉設計，進行空腹條件下的單次皮膚給藥的人體生物等效性研究。

根據利丙雙卡因乳膏生物等效性研究數(shù)據可知^[5]，利多卡因和丙胺卡因的C_max個體內變異各為18.93%和19.22%，提示本品個體內變異中等且可控，兩周期交叉設計即可滿足本品生物等效性評價的目的。

 

圖1 利丙雙卡因乳膏生物等效性結果

 

2、給藥劑量和給藥方法

根據原研進口產品說明書，成人每10平方厘米約給藥1.5 g。建議單次給藥總量不超過60 g。皮膚局部涂抹。其中，60 g利丙雙卡因乳膏全身吸收后利多卡因和丙胺卡因的血漿峰濃度均遠低于全身毒性濃度[6]。國內外臨床研究中，通常采用的給藥劑量為15 g或60 g，給藥劑量的設計可根據申辦方研發(fā)的自研制劑的裝量規(guī)格確定。藥物涂抹的時間為3、4或5小時均可。

 

因藥物需外涂至受試者大腿處，篩選時需重點關注受試者給藥部位（雙側大腿前側皮膚）皮膚的均一性和完整性，給藥部位有任何的皮膚疾病（如：濕疹、蕁麻疹、特異性皮炎等）或給藥部位有胎記、疤痕、紋身，開放性傷口者或毛發(fā)旺盛者需排除在研究之外。試驗過程中受試者需著裝寬松短褲，保證給藥部位無衣物覆蓋并于給藥完成后至少保持裸露4 h以上，已稱重固定劑量的藥物將被涂抹至事先標記出給藥區(qū)域的大腿處，在方案中設定的擦除時間使用一次性紗布和濕紙巾進行擦除。

 

3、血樣采集

利丙雙卡因乳膏對利多卡因和丙胺卡因的全身吸收取決于劑量、治療的皮膚區(qū)域和暴露時間。其他因素包括皮膚的厚度（隨身體部位的不同而變化）和其他皮膚狀況，例如皮膚病或剃須。應用于腿部潰瘍后，潰瘍的特征也可能影響吸收。在成人的大腿上給藥（60 g乳膏/400 cm²，持續(xù)3 h）后，吸收程度約為利多卡因和丙胺卡因的5%。給藥后約2-6 h達到最大血漿濃度（平均值0.12和0.07 μg/mL）。原研資料以及文獻研究中藥代動力學參數(shù)及藥物血藥濃度-時間曲線圖如下：

 

PK參數(shù)	利多卡因（施用于大腿）	丙胺卡因（施用于大腿）
Tmax（h）	2-6[2]；5.5（3.0-10.0）[5]；8.00±1.49[7]；6.43±2.05[8]；	2-6[2]；4.5（3.0-10.0）[5]；7.21±0.45[7]；6.16±1.82[8]；
T1/2（h）	5.77±2.03[5]；6.99±0.74[7]；4.72±1.28[8]；	4.32±0.89[5]；7.59±1.53[7]；5.22±1.75[8]；
Cmax（ng/mL）	120（1.5 g）[2]；182.89±92.68（1.5 g）[5]；158.33±69.41（1.25 g）[7]；110.55±61.01（1.25 g）[8]；	70（1.5 g）[2]；105.89±51.29（1.5 g）[5]；97.87±41.51（1.25 g）[7]；65.41±39.10（1.25 g）[8]；

 

圖2 利丙雙卡因乳膏給藥后利多卡因（圖左）和丙胺卡因（圖右）平均藥時曲線圖

 

根據上述PK參數(shù)，BE研究采血點設計時需同時關注利多卡因和丙胺卡因各自的達峰時間范圍以及半衰期，科學地設計采血點以滿足生物等效性研究的需要。利多卡因的達峰時間中位值約為5.5-8小時，丙胺卡因的達峰時間中位值約為4.5-7.21小時，兩個成分的達峰時間范圍約為3.0-10.0小時，因此可在該范圍內相對密集采樣以準確采集到兩個成分各自的峰值濃度。丙胺卡因半衰期的極大值為9.12 h，因此采血終點可設計為36 h以滿足法規(guī)對于采血終點不短于3個末端消除半衰期的要求。

 

4、皮膚刺激性評估

根據指導原則要求，應在研究中同時觀察受試制劑與參比制劑的皮膚反應性，并評價兩制劑皮膚反應的可比性。觀察局部皮膚反應應包括以下幾點：蒼白或發(fā)白、紅斑、溫感、水腫和皮疹等。應記錄反應程度和緩解時間，并將觀察結果制成表格。試驗中通常需要明確規(guī)定在藥物擦除后特定時間段內觀察并以表格的形式記錄受試者用藥部位的皮膚刺激性反應。參考FDA上市仿制藥的審評報告[8]，皮膚刺激性可采用如下的評分標準進行評估：

 

皮膚刺激反應		分值
水腫	無水腫	0
	非常輕微的水腫，幾乎察覺不到	1
	輕度水腫，邊緣明顯隆起	2
	中度水腫，隆起約1mm	3
	嚴重水腫上升超過1mm和/或超出暴露區(qū)域	4
皮疹	無皮疹	0
	輕度皮疹（輕微的膚色變化，輕微的水腫，輕微的丘疹反應）	1
	中度皮疹（中度膚色改變，明顯丘疹，中度或重度水腫，水泡）	2
	重度皮疹（強烈的膚色變化、大皰或滲出性皮疹、破裂、脫皮、結痂、糜爛、膿皰）	3
紅斑	無紅斑	0
	輕度紅斑（淡粉色，涂抹部位均勻或有斑點）	1
	中度紅斑（粉紅色，均勻涂抹部位）	2
	劇烈紅斑（鮮紅色，有或無瘀點或丘疹）	3
皮膚顏色 （蒼白/發(fā)白）	無蒼白/發(fā)白	0
	輕度蒼白（涂抹部位輪廓輕微或模糊）	1
	中度蒼白（涂抹部位輪廓清晰）	2
	重度蒼白（涂抹部位輪廓清晰）	3
溫度感覺	與未給藥的大腿相比感覺非常冷	-2
	與未給藥的大腿相比感覺寒冷	-1
	與未給藥的大腿相比感覺沒有溫度差異	0
	與未給藥的大腿相比感覺溫暖	1
	與未給藥的大腿相比感覺炎熱	2

 

5、生物等效性評價

本品應以PK-BE研究建立自研制劑和參比制劑的生物等效性。以利多卡因、丙胺卡因的Cmax、AUC0-t、AUC0-∞作為生物等效性研究評價指標，采用平均生物等效性（Average bioequivalence, ABE）方法進行評價，生物等效性接受標準為受試制劑與參比制劑的Cmax、AUC0-t和AUC0-∞的幾何均值比90%置信區(qū)間在80.00%~125.00%范圍內。

 

6、國內申報情況分析

阿斯利康的利丙雙卡因乳膏原研產品自1998年在國內進口后，因未能交出讓人滿意的成績單而在2011年暫時退出市場。直至2019年12月，利丙雙卡因乳膏經過再注冊，重新在國內上市。此前國內僅原研產品和同方藥業(yè)于2006年上市的復方利多卡因乳膏（效果和成分同利丙雙卡因乳膏）占據了本品國內的市場，自2021年開始，陸續(xù)有藥企開始申報本品種仿制藥的上市。截止至目前，CDE共受理了超過20家企業(yè)的利丙雙卡因乳膏上市申請（包含5.2類國外仿制藥進口申請），其中，四川海思科制藥于2023年05月12日獲得國家藥監(jiān)局批準，斬獲本品的國內首仿和首家過評，珠海萊奇生物科技緊隨其后于2023年05月29日成為本品第二家通過一致性評價的企業(yè)。此外，還有包括四川科倫藥業(yè)（我司完成BE試驗）、江西施美藥業(yè)和成都天之翼尚品醫(yī)藥等在內的多家藥企已完成BE試驗，即將向CDE提交仿制藥上市申請，本品的仿制潮才剛剛開始。

 

圖3 利丙雙卡因乳膏國內仿制藥受理情況

 

對本品在CDE登記公示的臨床試驗公開信息進行綜合分析，其中BE研究的給藥劑量多為15 g或60 g，給藥涂抹面積為單側大腿100 cm²或雙側大腿共400 cm²，藥物涂抹的時間為3、4和5小時不等，樣本量為24~40例不等。因個藥指導原則未明確規(guī)定乳膏施用的部位、給藥劑量和涂抹面積、藥物施用時間等臨床執(zhí)行關注的重點，因此申辦方可根據自研制劑的藥學研發(fā)結果、本品國內外臨床研究的設計以及預試驗的設計和結果，對支持本品注冊的臨床試驗進行科學合理的設計。

 

五、總結

本文總結了利丙雙卡因乳膏國內人體生物等效性研究的現(xiàn)狀，以期為行業(yè)提供本品種臨床試驗科學和專業(yè)的設計參考。我司致力于幫助眾多申辦者進行復雜項目的臨床評價。其中，在皮膚外用制劑如乳/軟膏、凝膠、透皮給藥等外用制劑的BE研究領域積累了豐富的經驗，已完成包括銀離子抗菌功能性敷料（已獲批）、黃體酮陰道緩釋凝膠、羅替高汀貼片、利丙雙卡因乳膏、克立硼羅軟膏、洛索洛芬鈉貼劑等在內的多個外用制劑BE研究，并建立了較為成熟的外用制劑臨床研究執(zhí)行體系，協(xié)助多家共建的研究中心標準化外用制劑給藥操作流程，成功助力多家藥企完成了外用制劑臨床研究和相關本品的仿制藥申報。

 

六、參考文獻

[1] 劉孟洋. 復方利多卡因乳膏的制劑學研究[D].安徽醫(yī)科大學,2022.DOI:10.26921/d.cnki.ganyu.2022.000147.

[2] 利丙雙卡因乳膏（恩納^®）原研說明書.

[3] U.S. Food and Drug Administration. Draft Guidance on Lidocaine; Prilocaine. 2014.

[4] 《利丙雙卡因乳膏生物等效性研究技術指導原則》（征求意見稿）.

[5] 謝斌,劉杰,陳新民,楊沛欣,葛曉蕾,鐘克鳳,吳健龍,陳亞軍.利丙雙卡因乳膏在中國健康受試者中的生物等效性研究[J].中國臨床藥理學雜志,2022,38(03):249-253+258.DOI:10.13699/j.cnki.1001-6821.2022.03.013.

[6] 利丙雙卡因乳膏（EMLA^®）原研FDA review.

[7] Rao Yadlapalli, S. S., Katari, N. K., Manabolu Surya, S. B., Karra, V. K., Kommineni, V., & Jonnalagadda, S. B. (2019). Simultaneous quantification of lidocaine and prilocaine in human plasma by LC-MS/MS and its application in a human pharmacokinetic study. Practical laboratory medicine, 17, e00129.

[8] FDA Clinical Pharmacology and Biopharmaceutics Review, ANDA_76-453.

 

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