一、背景

精神分裂癥（schizophrenia）是一種具有較高患病率、顯著致殘率和沉重社會負(fù)擔(dān)等特點(diǎn)的重大精神疾病，其病因及發(fā)病機(jī)制尚不明確，以陽性癥狀、陰性癥狀、情感癥狀及認(rèn)知癥狀為臨床特征，主要使用抗精神病藥物治療，絕大多數(shù)患者需要終身服藥，對個(gè)人、家庭和社會造成了極大的負(fù)擔(dān)。自從1952年第一種抗精神病藥物氯丙嗪（chlorpromazine）問世，目前全世界已有50多種抗精神病藥物用于治療精神分裂癥等精神障礙，包括以氯丙嗪為代表的經(jīng)典抗精神病藥物（第一代）和以氯氮平（clozapine）為代表的非典型抗精神病藥物（第二代）。對兩代抗精神病藥物薈萃分析發(fā)現(xiàn)，4種第二代抗精神病藥物［氨磺必利（amisulpride）、氯氮平、奧氮平（olanzapine）和利培酮（risperidone）］對精神分裂癥患者癥狀總體變化、陽性癥狀及陰性癥狀比第一代藥物更有效。

同時(shí)，短期和長期臨床研究顯示使用第一代和第二代抗精神病藥物均可能損害身體多種系統(tǒng)，包括錐體外系運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)、糖脂代謝、心血管系統(tǒng)和性功能等。因此仍需要研發(fā)新的抗精神病藥物，以改善陰性癥狀和認(rèn)知癥狀并提高安全性。布南色林（blonanserin）作為一種有著不同的藥理作用機(jī)制的新型非典型抗精神病藥物，能有效改善精神分裂癥患者的陽性、陰性癥狀和認(rèn)知癥狀，成為治療精神分裂癥的新選擇[1]。

布南色林片（Lonasen®）由日本住友制藥有限公司開發(fā)，最早于2008年04月在日本上市。2017年，布南色林片獲NMPA批準(zhǔn)進(jìn)入中國，獲準(zhǔn)用于治療精神分裂癥，商品名為洛珊。本文將結(jié)合相關(guān)指導(dǎo)原則和文獻(xiàn)研究，詳細(xì)闡述布南色林片人體生物等效性試驗(yàn)的一般考慮，對本品人體生物等效性研究的若干關(guān)鍵設(shè)計(jì)進(jìn)行探討，旨在為此類產(chǎn)品的仿制和注冊申報(bào)提供參考。

 

二、品種基本情況[2]

通用名稱：布南色林片

英文名稱：Blonanserin Tablets

化學(xué)結(jié)構(gòu)式：

規(guī)格：4 mg

適應(yīng)癥：精神分裂癥。

用法用量：一般成人的初始劑量為每次4 mg，每日兩次，餐后口服。根據(jù)患者的年齡及癥狀，可適當(dāng)增減劑量，維持劑量為每日8~16mg，每日劑量不應(yīng)超過24mg。與用法、用量相關(guān)的注意事項(xiàng)：（1）本品的吸收容易受到食物的影響。由于本品的有效性及安全性是在餐后服用的條件下進(jìn)行的確證，因此應(yīng)指導(dǎo)患者餐后服藥。（與餐后服藥相比較，空腹服藥的吸收率較低，藥效有可能下降。另外，如從空腹服藥轉(zhuǎn)為餐后服藥，可能會導(dǎo)致血藥濃度大幅上升。）（2）應(yīng)謹(jǐn)慎觀察患者對藥物的反應(yīng)以調(diào)節(jié)用藥量，本品用藥量應(yīng)控制在最低必要水平。

 

二、處方工藝、理化性質(zhì)與溶出情況

1、理化性質(zhì)

2、溶出情況

布南色林片屬于BCS II類藥物，溶解性為其在體內(nèi)吸收限速步驟，根據(jù)原料藥的飽和溶解度曲線，其在pH1.2中溶解度極高，且溶出度呈現(xiàn)pH依賴型降低特征，在pH6.8中則極難溶解，布南色林片在各介質(zhì)中的溶出情況[4]如下：

圖1 布南色林片在pH1.2、pH4.0、pH6.0和水介質(zhì)中的溶出情況

 

本品在pH1.2和pH4.0中15 min的溶出度即超過85%，符合極快速溶出的特征。本品單次給藥后的達(dá)峰時(shí)間中位值為1.5 h，因此低pH介質(zhì)（包括pH1.2和pH4.0）中的溶出對于本品的體外評價(jià)至關(guān)重要，申請人可基于本品的體外溶出數(shù)據(jù)充分評估兩制劑在體外的相似性。通常，對于極快速溶出藥物，建立體外溶出與體內(nèi)生物等效性評價(jià)的相關(guān)性較為困難，因此在溶出與參比制劑基本一致的基礎(chǔ)上，推薦開展生物等效性評價(jià)的預(yù)試驗(yàn)以更為直觀和準(zhǔn)確的評估受試制劑和參比制劑的差異，為后續(xù)制劑可能的藥學(xué)調(diào)整提供方向。

 

四、生物等效性評價(jià)

布南色林可吸收進(jìn)入血循環(huán)，療效與血藥濃度可以建立良好的相關(guān)性，根據(jù)《以藥動(dòng)學(xué)參數(shù)為終點(diǎn)評價(jià)指標(biāo)的化學(xué)藥物仿制藥人體生物等效性試驗(yàn)指導(dǎo)原則》，本品應(yīng)以PK-BE的方式評估受試制劑與參比制劑的生物等效性。目前該品種無個(gè)藥指導(dǎo)原則，因此結(jié)合該品種的PK特征對本品生物等效性研究的關(guān)鍵設(shè)計(jì)做出如下相關(guān)推薦。

1、研究類型

根據(jù)《以藥動(dòng)學(xué)參數(shù)為終點(diǎn)評價(jià)指標(biāo)的化學(xué)藥物仿制藥人體生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》要求，對于一般藥物，推薦選用兩制劑、單次給藥、交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì)。原研說明書建議本品餐后口服，因空腹服用藥物并無嚴(yán)重的安全性方面風(fēng)險(xiǎn)，因此根據(jù)法規(guī)要求需同時(shí)進(jìn)行空腹給藥和餐后給藥的人體生物等效性研究。

國內(nèi)外研究[6]表明，布南色林生物利用度極低，而且血藥濃度差異很大，不同飲食、代謝酶基因多態(tài)性對布南色林的藥動(dòng)學(xué)行為具有巨大影響。根據(jù)布南色林片日本仿制藥生物等效性研究[7]，空腹條件下布南色林Cmax個(gè)體內(nèi)變異為43.38%，AUC的個(gè)體內(nèi)變異為39.26%，因此本品種的生物等效性研究推薦采用部分或完全重復(fù)交叉設(shè)計(jì)更為科學(xué)及合理。

圖2 布南色林片空腹生物等效性結(jié)果

 

2、血樣采集

空腹?fàn)顟B(tài)下單次給藥后，布南色林的達(dá)峰時(shí)間通常為1.5（1-3）小時(shí)，餐后給藥時(shí)的Tmax與空腹給藥相比有明顯延長。原研資料以及文獻(xiàn)研究中藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)及藥物血藥濃度-時(shí)間曲線圖如下：

PK參數(shù)	原研	文獻(xiàn)數(shù)據(jù)
Tmax（h）	空腹：1.5（1-3）[2]；1.8±0.6[8]； 餐后：3.8±1.7[8]；	空腹：1.25（0.5–5）[9]；1（0.75-4）[10]；1.6±0.8[7]；1.7±0.8[11]；1.00±0.47[12]；1.4±0.86[6]； 餐后：2（1–6）[9]；2（0.75-3）[10]；2.19±0.79[6]；
T1/2（h）	10.7±9.4[2]；12.0±4.4[2]；	7.7±4.63[9]；8.5±5.0[9]；9.7[10]；17.6[10]；14.4±3.8[7]；17.3±3.1[11]；12.05±3.49[12]；10.8±5.26[6]；18.30±5.53[6]；
Cmax（ng/mL）	空腹：0.14±0.04（4 mg）[2]；0.06±0.03（2 mg）[8]； 餐后：0.14±0.07（2 mg）[8]；	空腹：0.18±0.11（2 mg）[9]；0.35（8 mg）[10]；0.48±0.32（8 mg）[7]；0.222±0.137（4 mg）[11]；0.54±0.39（4 mg）[12]；0.389±0.162（8 mg）[6]； 餐后：0.20±0.11（2 mg）[9]；0.85（8 mg）[10]；0.955±0.439（8 mg）[6]；

圖3 布南色林片空腹及餐后平均藥時(shí)曲線圖

 

根據(jù)上述PK參數(shù)，BE研究采血點(diǎn)設(shè)計(jì)時(shí)需關(guān)注達(dá)峰時(shí)間范圍以及半衰期，科學(xué)地設(shè)計(jì)采血點(diǎn)以滿足生物等效性研究的需要。根據(jù)原研相關(guān)資料和文獻(xiàn)數(shù)據(jù)，布南色林空腹的Tmax中位值集中在1.0~1.5 h，極值范圍為0.5~5 h，空腹試驗(yàn)可在中位值附近進(jìn)行密集采血，以準(zhǔn)確采集到空腹給藥的峰值濃度。進(jìn)食對藥物達(dá)峰時(shí)間有明顯的延遲，其Tmax中位值集中在2.0~4.0 h，因此餐后試驗(yàn)采血點(diǎn)可與空腹試驗(yàn)稍作區(qū)別設(shè)計(jì)。布南色林半衰期的極大值為18.30 h，3~5個(gè)半衰期為54.9~91.5 h，觀察藥物平均藥時(shí)曲線可知，給藥后48 h血藥濃度即降低至極低水平，因此采血終點(diǎn)設(shè)計(jì)為48 h滿足本品生物等效性評價(jià)的要求。

 

3、生物等效性評價(jià)

若采用重復(fù)交叉設(shè)計(jì)，則對于適用ABE評價(jià)方法的生物等效性評價(jià)指標(biāo)，受試制劑與參比制劑的幾何均值比90%置信區(qū)間應(yīng)在80.00%-125.00%范圍內(nèi)。對于適用RSABE評價(jià)方法的生物等效性評價(jià)指標(biāo)，其的單側(cè)95%置信區(qū)間上限應(yīng)小于等于零，同時(shí)受試制劑與參比制劑的幾何均值比的點(diǎn)估計(jì)值應(yīng)在80.00%-125.00%范圍內(nèi)。

 

4、其他考慮

布南色林在體內(nèi)主要由CYP3A4參與代謝，該代謝酶的活性極易受到葡萄柚、酸橙和柚子等柑橘類水果的影響。葡萄柚汁是一種作用特別的CYP3A4抑制劑，研究[10]表明當(dāng)布南色林與葡萄柚汁同服時(shí)，布南色林的全身暴露量和生物利用度會顯著升高，Cmax和AUCt分別為空腹給藥的4.44和5.82倍，因此若受試者在服用研究藥物前經(jīng)常食用柑橘類水果，或在試驗(yàn)期間食用葡萄柚汁等強(qiáng)烈抑制CYP3A4代謝酶活性的食物，則會顯著影響研究藥物的血藥濃度，影響生物等效性的結(jié)果的準(zhǔn)確性，因此本品種臨床BE試驗(yàn)需重點(diǎn)關(guān)注受試者篩選期及試驗(yàn)期間合并食用或使用任何影響CYP3A4酶活性的食物和藥物的情況。

圖4 布南色林片空腹、餐后和葡萄柚汁同服后的PK特征

 

5、國內(nèi)申報(bào)情況分析

此前，本品國內(nèi)市場由原研住友制藥一家獨(dú)大，原研2017年國內(nèi)批準(zhǔn)進(jìn)口后陸續(xù)有藥企開始本品的仿制藥申報(bào)工作，包括石家莊四藥有限公司、麗珠集團(tuán)麗珠制藥廠、南京華威醫(yī)藥科技開發(fā)有限公司和湖南省湘中制藥有限公司等在內(nèi)的多家藥企陸續(xù)完成了本品的生物等效性試驗(yàn)并提交了化藥4類的仿制藥上市申請，其中，石家莊四藥的布南色林片于2022年06月率先獲NMPA批準(zhǔn)上市（我司完成BE），斬獲本品的國內(nèi)首仿和首家過評。2023年08月，麗珠制藥廠為該品種第2家獲批生產(chǎn)的本土藥企。此外，湖南省湘中制藥、合肥英太制藥和深圳市泛谷藥業(yè)3家企業(yè)也相繼報(bào)產(chǎn)了布南色林片，目前處于審評階段。

圖5 布南色林片仿制藥申報(bào)情況

 

綜合分析目前該品種在CDE登記的臨床試驗(yàn)信息，本品的臨床設(shè)計(jì)以兩周期和四周期設(shè)計(jì)居多，其中兩周期設(shè)計(jì)的樣本量較多，空腹和餐后試驗(yàn)的樣本量普遍在84~102例不等，提示本品具有一定程度的個(gè)體內(nèi)高變異特征，因此采用科學(xué)的設(shè)計(jì)有利于在較低樣本量的情況下敏感的檢驗(yàn)兩制劑的差異。申辦方可通過合理的預(yù)試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)充分評估參比制劑在空腹和餐后給藥條件下的個(gè)體內(nèi)變異，依據(jù)參比制劑個(gè)體內(nèi)變異結(jié)果確定正式試驗(yàn)的設(shè)計(jì)，以達(dá)到科學(xué)評估兩制劑差異的試驗(yàn)?zāi)康摹?/span>

 

五、總結(jié)

布南色林具有獨(dú)特的藥理作用機(jī)制，為高選擇性D2/D3及5-HT2A受體拮抗劑，與其他非典型抗精神病藥物比較，其有更高的D2/D3受體親和力。臨床研究表明布南色林可有效治療精神分裂癥，改善認(rèn)知功能，且較少引起體重增加、糖脂代謝障礙等抗精神病藥常見不良反應(yīng)。

本文總結(jié)了布南色林片國內(nèi)人體生物等效性研究的現(xiàn)狀，以期為行業(yè)提供本品種臨床試驗(yàn)科學(xué)和專業(yè)的設(shè)計(jì)參考。我司在抗精神病藥物領(lǐng)域擁有豐富的臨床試驗(yàn)開展經(jīng)驗(yàn)，其中，石家莊四藥和湖南湘中的布南色林片的臨床BE試驗(yàn)由我司承接完成，前者已經(jīng)斬獲本品國內(nèi)首仿。除布南色林片外，我司既往已完成和目前正在開展的抗精神病藥物的臨床研究還包括氯氮平片/口崩片、阿立哌唑口崩片、富馬酸喹硫平片、注射用利培酮微球和棕櫚酸帕利哌酮注射液，在抗精神病藥物領(lǐng)域我司擁有豐富的執(zhí)行經(jīng)驗(yàn)和較高的執(zhí)行效率，以及完成度高、專業(yè)規(guī)范的臨床研究合作機(jī)構(gòu)，可助力申辦者高質(zhì)、高效地完成醫(yī)藥研發(fā)工作。

 

六、參考文獻(xiàn)

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[2] 布南色林片（洛珊®）說明書.

[3] HINO K，KAI N，SAKAMOTO M，et al． 2-( 1-piperazinyl ) -4-phenylcycloalkanopyridine derivatives，processes for the production thereof，and pharmaceutical composition containing the same: EP，0385237［P］．1990-09-05

[4] 劉東娜,徐暉.布南色林片的制備及體內(nèi)外評價(jià)[J].沈陽藥科大學(xué)學(xué)報(bào),2020,37(11):961-967+997.DOI:10.14066/j.cnki.cn21-1349/r.2020.11.001.

[5] 《以藥動(dòng)學(xué)參數(shù)為終點(diǎn)評價(jià)指標(biāo)的化學(xué)藥物仿制藥人體生物等效性試驗(yàn)指導(dǎo)原則》

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[7] ブロナンセリン錠8mg「ニプロ」生物學(xué)的同等性試験.

[8] 布南色林片（Lonasen®）原研日本上市IF文件.

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[10] Shang, D. W., Wang, Z. Z., Hu, H. T., Zhang, Y. F., Ni, X. J., Lu, H. Y., Zhang, M., Hu, J. Q., Qiu, C., Peng, H., Shen, L. F., & Wen, Y. G. (2018). Effects of food and grapefruit juice on single-dose pharmacokinetics of blonanserin in healthy Chinese subjects. European journal of clinical pharmacology, 74(1), 61–67.

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[12] 倪曉佳,胡海棠,張明,胡晉卿,尚德為,溫預(yù)關(guān).布南色林片在中國健康志愿者體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)[J].中國藥科大學(xué)學(xué)報(bào),2013,44(6):540-542.

 

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