“過去十幾年，全球新藥物靶點發(fā)現(xiàn)率無顯著增長，平均每年發(fā)現(xiàn)5.3個新靶點；世界醫(yī)藥創(chuàng)新回報率卻明顯降低，2018年回報率不足2010年的1/3。美國FDA每年批準上市的藥物品種95%以上是仿制藥,而不是創(chuàng)新藥。”

圖 | 中國工程院院士 劉昌孝

 

      在由中國醫(yī)藥企業(yè)管理協(xié)會指導，E藥經(jīng)理人、賽默飛世爾科技共同主辦的2021中國醫(yī)藥創(chuàng)新100峰會上，中國工程院院士劉昌孝用幾組數(shù)據(jù)直觀展示出了全球范圍內(nèi)的創(chuàng)新困境。

 

      緊接著，在峰會現(xiàn)場，劉院士在E藥經(jīng)理人與賽默飛聯(lián)手打造的媒體采訪間中，對中國創(chuàng)新藥面臨的問題、藥企需要加強的能力以及創(chuàng)新者應關(guān)注的重點等方面進行了詳細闡述。

 

01 做藥，要有策略

 

E藥經(jīng)理人：您認為中國創(chuàng)新藥面臨哪些亟待解決的問題？是否有破局之法？

      劉昌孝：中國創(chuàng)新藥問題比較多，也比較難解決。因為我們本身創(chuàng)新底子不厚，原創(chuàng)的東西很少，加上很多基礎(chǔ)科學研究不配套，所以比較困難。

      首先，所做的藥不一定滿足臨床需求?，F(xiàn)在很多人說分子決定未來世界，但我認為分子不是藥，決定不了未來世界。要把分子變成藥，藥有臨床需求，才能夠決定世界。沒有臨床需求的藥即使批了，在市場上也活不下去?，F(xiàn)在大家都在關(guān)注哪些藥批了，但不關(guān)注十年之后這些藥還存不存在。病也是一樣，過去腫瘤沒有那么多，糖尿病也沒有那么多，但現(xiàn)在越來越多，所以企業(yè)需要根據(jù)疾病譜的變化來做藥，一定要跟著臨床需求和市場需求走。沒有能力從未來市場去思考現(xiàn)在的研發(fā)，是很多企業(yè)存在的問題。企業(yè)做藥要有策略，不僅要關(guān)注現(xiàn)在，也要關(guān)注未來。

      其次，回報率低。現(xiàn)在由于前期研發(fā)工作做的不好，或者沒有很好地滿足臨床需求，加之市場競爭很厲害，回報就很難。10年前可能投資一個藥，10年時間就可以把投入的錢賺回來，現(xiàn)在可能需要30年才能把投資拿回來，如果藥淘汰得快，30年都拿不回來。最近看到一款藥做完了III期臨床試驗，換了很多適應癥，有的甚至花了四五十億美元最終還是被淘汰了。如果創(chuàng)業(yè)者有膽略、有知識，愿意做風險評估，應該很早就把這個藥淘汰掉，而不是花了很多錢，做完了三期臨床再淘汰。這樣的損失是創(chuàng)業(yè)者、投資者甚至是國家共同承擔的。

      此外，還有靶點選擇的問題。創(chuàng)新跟商業(yè)有很大相關(guān)性，有很多商業(yè)秘密，企業(yè)之間并不知道彼此在做什么，結(jié)果可能就是撞車，或者“你死我活”。同一個靶點、同一個適應癥有幾十家都在做，最后可能成功的就一兩家，大部分公司都是賠的，或者批完以后也沒市場。而很多藥物研發(fā)失敗，問題出在了哪里？主要是這個藥一開始設(shè)計的就有問題，可能靶點選擇不足或選錯了。例如，癌癥并不是一個靶點突變就形成了，而是由多個靶點影響。癌癥發(fā)展到晚期，靶點會越來越多、越來越亂，還會逃逸，這些都不是選擇一個靶點就可以解決的，不用說癌癥是一個多靶點的，會變異，會轉(zhuǎn)移的病，還有脫靶、錯靶的問題。分析了這幾年臨床ll期和III期被淘汰的原因，藥物中有大約1/3和靶點選擇有關(guān)。

      從創(chuàng)新回報率在逐年下降的現(xiàn)狀，我對新藥發(fā)展的看法不很樂觀，在中國和世界的創(chuàng)新藥都很難，特別是快速通道有條件批準的新藥，上市后留有藥效安全質(zhì)量等問題，還需要謹慎應對。高風險、高投入、低成功率，以及即使批準上市也不一定能賣錢。各個國家都有這些問題，不只是中國。創(chuàng)新藥研發(fā)風險很大，企業(yè)家和投資者在投入資源時要慎重，科學家更有責任縮短研發(fā)路徑、減小研發(fā)風險。從這個角度來說，建立一個聯(lián)盟或創(chuàng)新機制還是很有必要的，多方共同商討解決辦法，減少資源浪費，才能更好地解決我們國家甚至是世界創(chuàng)新藥在發(fā)展中遇到的問題。

 

E藥經(jīng)理人：您對于創(chuàng)新藥的評判標準是什么？

      劉昌孝：我是按照中國標準做評判的。中國對于創(chuàng)新藥的標準在提高，世界沒有才算新藥，不是美國沒有上市過的藥就算新藥。按中國這個標準評價，由于真正原始創(chuàng)新的問題，有的企業(yè)的品種還達不到真正世界新的標準。美國是按美國市場沒有同類的藥就算新藥的標準來進行評判的。例如有個治療瘧疾的藥青蒿琥酯，我國在1987年就批準為新藥了，美國去年才批準，并且是按新藥批準的。該藥臨床適應癥也完全一樣，但在美國之前沒批準過同類的藥，這在美國就算創(chuàng)新藥。

 

E藥經(jīng)理人：新藥研發(fā)風險很高，您認為國內(nèi)藥企應該如何平衡創(chuàng)新和follow的關(guān)系？

      劉昌孝：原創(chuàng)應該是首先要做的事，不過在別人的基礎(chǔ)上改良也可能會有新東西。因為最先做的人可能想的沒有那么全面，后面做的人可能會彌補前面的不足。模仿人家也是有學問的，所以不管哪種方式，創(chuàng)新也好，改良創(chuàng)新也好，甚至完全仿制也好，在藥物發(fā)展過程中都是需要的。各個時期有各個時期的科學問題、技術(shù)難點、臨床要求，這應該權(quán)衡去分析，根據(jù)市場需要決定。

      專利也是如此。很多人會在專利的基礎(chǔ)上進行改動，大改或小改，或者回避原專利的問題，從別的途徑予以發(fā)明。但改良不是目的，而是要看改完之后形成的藥物作用是否發(fā)生了變化，制備工藝變了，成本低，質(zhì)量高了，跟原來的藥相比是更優(yōu)，而不是變差了，這才是重點。甚至整個藥的發(fā)生過程就是比較的過程。不比較，都難以成藥。

 

02 創(chuàng)新，要關(guān)注自己

 

E藥經(jīng)理人：您認為藥企哪方面的能力需要加強？

      劉昌孝：在質(zhì)量的控制方面，我們國家在藥品質(zhì)量方面一直很重視。作為藥企，藥品質(zhì)量必須穩(wěn)。如果忽高忽低，碰上一批不穩(wěn)的藥，對患者、藥企乃至社會都很危險。所以藥企要有很好的風險評估，否則一旦出了問題就是大事故。

特別是在我國藥監(jiān)局加入ICH（國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會）之后，監(jiān)管方將會更多利用ICH指導原則下形成的M文件、E文件、S文件、Q文件進行研發(fā)生產(chǎn)的全過程監(jiān)管，有利于中國藥物走向世界，也有利于國外藥物進入中國。我希望中國制藥企業(yè)組織的代表也能加入ⅠCH，像美國、歐盟、日本的制藥協(xié)會一樣成為lCH的一員。世界上各國藥監(jiān)局是一方，企業(yè)是一方，共同建設(shè)好lCH，在遵循國際規(guī)則方面，我們企業(yè)應該成為主人，成為有話語權(quán)的、代表制藥強國的主人。

      企業(yè)要理解國家政策、世界規(guī)則，還要同步變革，否則就很容易處于被動狀態(tài)。企業(yè)在被動的狀態(tài)下，可能有很多問題就考慮得沒那么全面，當產(chǎn)品走上某一個市場或某一端時，就會感覺很難做。所以，監(jiān)管不光是政府的事，企業(yè)也要去理解，需要共同努力才能把這件事做好。

 

E藥經(jīng)理人：您認為十年時間，中國的創(chuàng)新藥或創(chuàng)新能力是否能趕超美國水平？

      劉昌孝：目前來說，還很難。從統(tǒng)計結(jié)果來看，創(chuàng)新貢獻度方面中國還很小，美國大約貢獻了65%，歐盟貢獻了20%左右，日本貢獻10%左右，我們中國只占4%。按市場份額算，中國大約只有2%，要打一半折扣。因為中國有些藥批了之后并沒什么用，在國內(nèi)沒多少市場，國外市場更進不去?，F(xiàn)在國內(nèi)只有幾個公司能達到世界第二梯隊的水平，從這個角度來說，我估計再過十年能有10個左右的公司能進入、中國能真正成為第二梯隊就已經(jīng)不錯了。

      如果我們的創(chuàng)新藥不占全球10%，中國要做第二梯隊不大可能，世界不認可你。日本才10%，我們也拿10%，等于美國和歐盟都要分一部分給你。中國藥企在美國申報的藥、獲批的藥很多，但真正能進入國際市場的并不多，還有些藥報了20年還沒批，即使批了也沒有多少市場。實際上，國外真正有創(chuàng)新能力的企業(yè)也不是很多，美國也不多，就是國際10大藥企之間來回PK，整個世界的創(chuàng)新都很難。

 

E藥經(jīng)理人：本次峰會成立了“創(chuàng)百匯”這個創(chuàng)新組織，您認為創(chuàng)新者們應該做哪些事才能真正推動中國創(chuàng)新？

      劉昌孝：我覺得還是要關(guān)注自己，明確自己的方向，不能夠跟風。創(chuàng)新者們要知道自己企業(yè)本身的優(yōu)勢在哪里，專長是什么。不能別人那么干，我也這么干，別人的飯碗你也搶不到。所以，自己的優(yōu)勢很重要，知己知彼，才能百戰(zhàn)不殆。

      國外大藥企是有自己策略，產(chǎn)品做到一定程度，部分權(quán)益可能就賣給某個小公司，或者單獨開一個公司去做，自己就不干了?；蛘咝」居袃?yōu)秀的可開發(fā)品種，利用本身優(yōu)勢將其做成做大。而我們國內(nèi)很多企業(yè)，什么都想做，拿了100個批文，但真正投入生產(chǎn)的就幾個。當然現(xiàn)在很多小公司，可能正處于創(chuàng)業(yè)階段，需要去嘗試不同的方向，但還是要盡早確定。前期選擇或投入的方向越多，后面越不好辦。我們國內(nèi)一些老牌藥企也在轉(zhuǎn)型，像恒瑞、豪森完成的就很好，其他傳統(tǒng)藥企可能還比較吃力。

 

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