沙庫巴曲纈沙坦鈉片生物等效性研究分析
發(fā)布時(shí)間：
2023-06-16
來源：
一、背景
心力衰竭是所有心臟疾病的終末病態(tài)，是慢性進(jìn)行性病程直至死亡的難治性致死性疾病。心力衰竭患者的生命預(yù)后不良，致死性心律失常、猝死的頻率也較高。心力衰竭的患者數(shù)，以生活習(xí)慣病的增加為背景，缺血性心臟病的增加和其急性期治療效果的提高，以及老齡化為主要原因，近年來急速增加，今后還會繼續(xù)增加，這一點(diǎn)令人擔(dān)憂。心力衰竭不僅是患者及其家庭的身體、精神和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，而且從患者數(shù)量和住院患者數(shù)量的規(guī)模來看，也是醫(yī)療資源和醫(yī)療財(cái)政上的巨大負(fù)擔(dān)，人們一直期待著能夠改善生命預(yù)后、減輕住院負(fù)擔(dān)、并且具有耐受性優(yōu)良的新作用機(jī)制的心力衰竭治療藥物。
沙庫巴曲纈沙坦鈉是第一個(gè)血管緊張素受體腎溶酶抑制劑（ARNI），含有腦啡肽酶抑制劑沙庫巴曲和血管緊張素受體拮抗劑纈沙坦。沙庫巴曲纈沙坦鈉通過LBQ657（前藥沙庫巴曲的活性代謝產(chǎn)物）抑制腦啡肽酶（中性肽鏈內(nèi)切酶；NEP），同時(shí)通過纈沙坦阻斷血管緊張素II的1型受體（AT1）。通過LBQ657增加腦啡肽酶所降解的肽類水平（例如利鈉肽），同時(shí)通過纈沙坦抑制血管緊張素II作用，在心力衰竭患者中沙庫巴曲纈沙坦鈉可產(chǎn)生心血管和腎臟作用。纈沙坦可通過選擇性阻斷AT1受體抑制血管緊張素II作用，還可抑制血管緊張素II依賴性醛固酮釋放。
沙庫巴曲纈沙坦鈉片由原研諾華研發(fā)，是由沙庫巴曲和纈沙坦兩種成分以1:1摩爾比例結(jié)合而成的鹽復(fù)合物晶體，在臨床上主要是用于治療射血分?jǐn)?shù)降低的慢性心力衰竭的成人患者。沙庫巴曲纈沙坦鈉在2015年7月獲得FDA批準(zhǔn)上市，商品名為Entresto®，是全球首款心衰治療領(lǐng)域的突破性創(chuàng)新藥物。后于2016年5月在歐盟獲批上市。之后在2017年，通過NMPA批準(zhǔn)在中國上市，商品名為諾欣妥®，并于2021新增原發(fā)性高血壓的適應(yīng)癥。
本文結(jié)合相關(guān)指導(dǎo)原則和文獻(xiàn)研究，詳細(xì)闡述沙庫巴曲纈沙坦鈉片人體生物等效性試驗(yàn)的一般考慮，對本品人體生物等效性研究的若干關(guān)鍵設(shè)計(jì)進(jìn)行探討，旨在為此類產(chǎn)品的仿制和注冊申報(bào)提供參考。
二、品種基本情況
通用名稱：沙庫巴曲纈沙坦鈉片
英文名稱：Sacubitril Valsartan Sodium Tablets
化學(xué)結(jié)構(gòu)式：
規(guī)格：50 mg（沙庫巴曲24 mg/纈沙坦26 mg）、100 mg（沙庫巴曲49 mg/纈沙坦51 mg）、200 mg（沙庫巴曲97 mg/纈沙坦103 mg）
適應(yīng)癥：
1.以沙庫巴曲纈沙坦計(jì)50 mg、100 mg、200 mg：
用于射血分?jǐn)?shù)降低的慢性心力衰竭（NYHAⅡ-Ⅳ級，LVEF≤40%）成人患者，降低心血管死亡和心力衰竭住院的風(fēng)險(xiǎn)。
沙庫巴曲纈沙坦鈉片可代替血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB），與其他心力衰竭治療藥物合用。
2.以沙庫巴曲纈沙坦計(jì)100 mg、200 mg：
用于治療原發(fā)性高血壓。
三、處方、理化性質(zhì)與溶出
1、處方組成與理化性質(zhì)
2、溶出情況
纈沙坦和沙庫巴曲為BCS II/IV類物質(zhì)，在體內(nèi)均呈現(xiàn)緩慢溶出特征，尤其是在低pH介質(zhì)中（pH<5.0），沙庫巴曲纈沙坦鈉片由沙庫巴曲和纈沙坦按物質(zhì)的量1:1共結(jié)晶形成，共晶體結(jié)構(gòu)相比于簡單物理混合的復(fù)方制劑，可顯著提高藥物溶解度和口服生物利用度。根據(jù)原研一項(xiàng)研究[2]，分別比較了沙庫巴曲和纈沙坦以復(fù)合共晶體形式和物理混合形態(tài)下各自在不同溶出介質(zhì)中的溶出特征，結(jié)果顯示，在pH2.0、pH4.5和pH6.8三個(gè)介質(zhì)中，共結(jié)晶形式大幅度提升了沙庫巴曲和纈沙坦的溶解性，兩個(gè)組份的溶出速度和最終的溶解量均得到了顯著提升。沙庫巴曲和纈沙坦的溶出曲線如下：
圖1 pH2.0沙庫巴曲和纈沙坦溶出曲線
圖2 pH4.5沙庫巴曲和纈沙坦溶出曲線
圖3 pH6.8沙庫巴曲和纈沙坦溶出曲線
PM Val=從物理混合中釋放的纈沙坦
PM AHU=從物理混合中釋放的沙庫巴曲
LCZ696 VAL=從沙庫巴曲纈沙坦鈉復(fù)合共結(jié)晶體中釋放的纈沙坦
LCZ696 AHU=從沙庫巴曲纈沙坦鈉復(fù)合共結(jié)晶體中釋放的沙庫巴曲
四、生物等效性評價(jià)
沙庫巴曲纈沙坦鈉片可吸收進(jìn)入血循環(huán)，療效與血藥濃度可以建立良好的相關(guān)性，根據(jù)《以藥動學(xué)參數(shù)為終點(diǎn)評價(jià)指標(biāo)的化學(xué)藥物仿制藥人體生物等效性試驗(yàn)指導(dǎo)原則》，本品應(yīng)以PK-BE的方式評估受試制劑與參比制劑的生物等效性。FDA于2016年頒布了《沙庫巴曲纈沙坦鈉片生物等效性研究技術(shù)個(gè)藥指導(dǎo)原則（草案）》。為進(jìn)一步規(guī)范仿制藥生物等效性研究，指導(dǎo)國內(nèi)沙庫巴曲纈沙坦鈉片仿制藥的開發(fā)和臨床實(shí)踐，CDE也于2021年1月頒布了《沙庫巴曲纈沙坦鈉片生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》，本文將結(jié)合個(gè)藥指導(dǎo)原則對本品生物等效性研究的關(guān)鍵設(shè)計(jì)做出相關(guān)推薦。
1、研究類型
CDE個(gè)藥指導(dǎo)原則推薦可采用兩制劑、兩周期、兩序列交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì)，進(jìn)行空腹和餐后人體生物等效性研究。在試驗(yàn)設(shè)計(jì)階段，申請人應(yīng)基于已有的文獻(xiàn)資料、預(yù)試驗(yàn)結(jié)果等，充分分析參比制劑生物藥劑學(xué)特征和體內(nèi)過程，估算沙庫巴曲和纈沙坦的主要藥動學(xué)參數(shù)（Cmax、AUC0-t和AUC0-∞）的個(gè)體內(nèi)變異系數(shù)，并計(jì)算所需受試者樣本量。為減小受試者樣本量，亦可采用部分重復(fù)（如兩制劑、三周期、三序列）或者完全重復(fù)（如兩制劑、四周期、兩序列）試驗(yàn)設(shè)計(jì)。
根據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)研究[4]，單次空腹和餐后口服80 mg纈沙坦膠囊后，纈沙坦的主要藥動學(xué)參數(shù)Cmax和AUC的個(gè)體內(nèi)變異系數(shù)均超過了30%，因此，本品種的生物等效性研究推薦采用部分或重復(fù)交叉設(shè)計(jì)，因重復(fù)交叉設(shè)計(jì)可根據(jù)參比制劑的個(gè)體內(nèi)變異，將等效性判定標(biāo)準(zhǔn)在80.00%~125.00%的基礎(chǔ)上適當(dāng)放寬，此設(shè)計(jì)有利于正確評估制劑差異，降低制劑差異誤判的風(fēng)險(xiǎn)。
圖4 單次口服纈沙坦膠囊后的生物等效性結(jié)果
2、血樣采集
根據(jù)原研說明書[5]可知，口服給藥后，諾欣妥®分解為沙庫巴曲（隨后進(jìn)一步代謝為LBQ657）和纈沙坦，這三種物質(zhì)分別在0.5小時(shí)、2小時(shí)和1.5小時(shí)達(dá)到血漿峰濃度。沙庫巴曲和纈沙坦的平均血漿消除半衰期（T1/2）分別約為1.43小時(shí)和9.90小時(shí)。文獻(xiàn)研究中藥代動力學(xué)參數(shù)如下[6]：
圖5 中國健康受試者單次口服沙庫巴曲纈沙坦鈉片后的藥代動力學(xué)匯總統(tǒng)計(jì)
根據(jù)上述PK參數(shù)，BE研究采血點(diǎn)設(shè)計(jì)時(shí)需關(guān)注達(dá)峰時(shí)間范圍以及半衰期，科學(xué)地設(shè)計(jì)采血點(diǎn)以滿足生物等效性研究的需要。根據(jù)原研相關(guān)資料和文獻(xiàn)數(shù)據(jù)，沙庫巴曲的Tmax中位值集中在0.5~1.25 h，極值范圍為0.5-3.0 h，纈沙坦的Tmax中位值集中在1.5~2.5 h，極值范圍為1.0-4.0 h，因此可在該達(dá)峰范圍內(nèi)科學(xué)的設(shè)計(jì)采血點(diǎn)；沙庫巴曲半衰期的均值范圍為0.92~1.35 h，纈沙坦半衰期的均值范圍為5.33~7.91 h，因此采血終點(diǎn)可設(shè)計(jì)為48 h以滿足法規(guī)對于采血終點(diǎn)不短于3個(gè)末端消除半衰期的要求。
3、生物等效性評價(jià)
對于每種檢測成分，分別計(jì)算受試者服用受試制劑或參比制劑的主要藥動學(xué)參數(shù)Cmax、AUC0-t和AUC0-∞，作為生物等效性評價(jià)指標(biāo)。若采用了部分重復(fù)或完全重復(fù)試驗(yàn)設(shè)計(jì)，還應(yīng)計(jì)算上述藥動學(xué)參數(shù)的參比制劑個(gè)體內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)差（SWR）、參比制劑個(gè)體內(nèi)變異系數(shù)（CVW%）。本品生物等效性評價(jià)基于沙庫巴曲和纈沙坦生物等效性評價(jià)指標(biāo)的統(tǒng)計(jì)結(jié)果。對于適用ABE評價(jià)方法的生物等效性評價(jià)指標(biāo)，受試制劑與參比制劑的幾何均值比90%置信區(qū)間應(yīng)在80.00%-125.00%范圍內(nèi)。對于適用RSABE評價(jià)方法的生物等效性評價(jià)指標(biāo)，其的單側(cè)95%置信區(qū)間上限應(yīng)小于等于零，同時(shí)受試制劑與參比制劑的幾何均值比的點(diǎn)估計(jì)值應(yīng)在80.00%-125.00%范圍內(nèi)。
4、其他考慮
目前國內(nèi)上市的沙庫巴曲纈沙坦鈉片50 mg規(guī)格的處方比例與100 mg、200 mg規(guī)格不相似。50 mg規(guī)格片劑按質(zhì)量計(jì)含有約25%的活性成分，而100 mg和200 mg規(guī)格片劑按質(zhì)量計(jì)約含有50%的活性成分。因此根據(jù)個(gè)藥指導(dǎo)原則[3]，若申報(bào)的多個(gè)規(guī)格制劑中包含50 mg規(guī)格制劑，且50 mg規(guī)格制劑與申報(bào)的高規(guī)格制劑的處方比例不相似，還需在空腹條件下展開50 mg規(guī)格受試制劑與參比制劑生物等效性研究。
5、國內(nèi)申報(bào)情況
沙庫巴曲纈沙坦鈉片原研產(chǎn)品最早于2017年獲批進(jìn)入國內(nèi)市場，目前該品種國內(nèi)原研一家獨(dú)大，暫無仿制藥上市。據(jù)CDE信息顯示，截至2023年6月8日，CDE共受理了20多家企業(yè)關(guān)于沙庫巴曲纈沙坦鈉片的上市申請，競爭可謂是相當(dāng)激烈。其中，上海宣泰海門/南京一心和為首家按照化藥注冊分類4類報(bào)產(chǎn)的企業(yè)，其上市申請于2018年11月獲得CDE承辦受理，目前正處于第二輪資料發(fā)補(bǔ)。另外，還有浙江昂利康制藥、浙江諾得藥業(yè)、四川科倫藥業(yè)、山東新時(shí)代藥業(yè)、常州制藥廠等諸多藥企已經(jīng)申報(bào)或提交上市申請。除此之外，江蘇德源藥業(yè)、珠海潤都制藥、樂普藥業(yè)等藥企正在開展沙庫巴曲纈沙坦鈉片的BE試驗(yàn)，20億大品種的首仿之爭愈發(fā)激烈。
圖6 沙庫巴曲纈沙坦鈉片CDE受理目錄
綜合分析目前該品種在CDE登記的臨床試驗(yàn)信息，申報(bào)生產(chǎn)的企業(yè)空腹和餐后試驗(yàn)均大部分采用兩制劑、四周期的完全重復(fù)交叉設(shè)計(jì)，樣本量為72至98例不等，提示受試制劑與參比制劑之間的差異程度會一定程度影響正式試驗(yàn)的樣本量，開展預(yù)試驗(yàn)對制劑的初步評估，以及對正式試驗(yàn)設(shè)計(jì)及風(fēng)險(xiǎn)評估尤為重要。
五、總結(jié)
本文總結(jié)了沙庫巴曲纈沙坦鈉片生物等效性研究的現(xiàn)狀，以期為國內(nèi)企業(yè)開展同品種仿制藥的生物等效性研究提供參考，助力企業(yè)生產(chǎn)出安全、有效、質(zhì)量可控的藥品。我司目前已成功協(xié)助多個(gè)企業(yè)完成了沙庫巴曲纈沙坦鈉片的BE試驗(yàn)，并以最快的速度提交臨床的申報(bào)資料協(xié)助企業(yè)成功報(bào)產(chǎn)。我司在制劑體外溶出判斷、預(yù)試驗(yàn)結(jié)果解讀以及正式試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)和臨床管理上擁有非常豐富的經(jīng)驗(yàn)，同時(shí)也擁有豐富的受試者儲備和合作共建的具有同品種項(xiàng)目經(jīng)驗(yàn)的臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)，可助力申辦方快速推進(jìn)沙庫巴曲纈沙坦鈉片的BE試驗(yàn)，盡早造福國內(nèi)患者，緩解患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和疾病困擾。
六、參考文獻(xiàn)
[1]Entresto®原研FDA說明書.
[2]CITIZEN PETITION, Entresto®, 04.18.2019.
[3]《沙庫巴曲纈沙坦鈉片生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》.
[4]Wu, Q., Wang, X., Chen, Q., Zou, Y., Xu, X., Li, T., Yu, C., Zhu, F., Zhang, K. E., Jia, J., & Liu, Y. (2020). Pharmacokinetics and Bioequivalence of Two Formulations of Valsartan 80 mg Capsules: A Randomized, Single Dose, 4-Period Crossover Study in Healthy Chinese Volunteers Under Fasting and Fed Conditions. Drug design, development and therapy, 14, 4221–4230. https://doi.org/10.2147/DDDT.S253078
[5]諾欣妥®原研進(jìn)口說明書.
[6]Han Y , Ayalasomayajula S , Pan W , et al. Pharmacokinetics, Safety and Tolerability of Sacubitril/Valsartan (LCZ696) After Single-Dose Administration in Healthy Chinese Subjects[J]. European Journal of Drug Metabolism & Pharmacokinetics, 2016, 42(1):109-116.