阿戈美拉汀片人體生物等效性研究分析
發(fā)布時間：
2023-05-17
來源：
一、背景
抑郁癥是世界上最常見的精神障礙之一，是以心情低落，自殺傾向為主要特征的常見的情緒障礙綜合征。作為一種復(fù)雜且經(jīng)常復(fù)發(fā)的精神障礙，抑郁癥給患者、家庭和社會帶來了巨大的負(fù)擔(dān)。在國內(nèi)外的發(fā)病率逐漸升高，尤其進入21世紀(jì)之后，生活節(jié)奏的加快導(dǎo)致社會壓力增大，它的發(fā)病率趨勢呈顯著上升，貫穿在各個年齡階段，以產(chǎn)后的婦女抑郁癥最為常見，而且越來越偏向于年輕化，對這種疾病的適當(dāng)管理對整個社會都是有益的。抑郁癥的治療非常復(fù)雜，研究發(fā)現(xiàn)它的發(fā)病機制與潛在的生物學(xué)異常有關(guān)。目前抗抑郁的主要藥物有選擇性抑制5-HT重攝?。⊿SRIs）、三環(huán)類、褪黑素類、多巴胺（DA）抑制劑以及去甲腎上腺素（NE）重攝取抑制劑等，但這些藥物副作用較多且許多患者對現(xiàn)有的抗抑郁沒有反應(yīng)，難以緩解癥狀。因此治療抑郁癥的新藥靶點或作用機制的發(fā)現(xiàn)引起了人們的廣泛關(guān)注。
阿戈美拉汀是一種褪黑素受體激動劑和5-HT2C受體拮抗劑。動物研究結(jié)果顯示，阿戈美拉汀能校正晝夜節(jié)律紊亂動物模型的晝夜節(jié)律，使節(jié)律得以重建。阿戈美拉汀在多種抑郁癥動物模型中顯示出抗抑郁作用。阿戈美拉汀能特異性地增加前額皮質(zhì)去甲腎上腺素和多巴胺的釋放，細(xì)胞外五羥色胺水平未見明顯影響。受體結(jié)合試驗結(jié)果顯示，阿戈美拉汀對單胺再攝無明顯影響，對α、β腎上腺素受體、組胺受體、膽堿能受體、多巴胺受體以及苯二氮卓類受體無明顯親和力。人體研究中，阿戈美拉汀對睡眠具有正向的時相調(diào)整作用，誘導(dǎo)睡眠時相提前，降低體溫，引發(fā)類褪黑素作用。
阿戈美拉汀片（商品名：Valdoxan®（維度新）/Thymanax®，規(guī)格25mg）由法國施維雅公司研制，于2009年獲得歐洲藥品管理局的批準(zhǔn)在歐洲上市，用于成年人抑郁癥的治療，之后于2011年，阿戈美拉汀通過原CFDA批準(zhǔn)在中國上市。
本文結(jié)合相關(guān)指導(dǎo)原則和文獻(xiàn)研究，詳細(xì)闡述阿戈美拉汀片人體生物等效性試驗的一般考慮，對本品人體生物等效性研究的若干關(guān)鍵設(shè)計進行探討，旨在為此類產(chǎn)品的仿制和注冊申報提供參考。
二、處方、理化性質(zhì)與溶出
1、處方工藝
根據(jù)Valdoxan®歐盟公布的說明書[1]，阿戈美拉汀片原研處方信息如下：
2、理化性質(zhì)
3、溶出情況
阿戈美拉汀片屬于BCS I類藥物，其在體內(nèi)溶出和滲透均不會限制本品的人體吸收，根據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)研究[3]對原研制劑溶出的考察，阿戈美拉汀片在各pH介質(zhì)中的溶解性如下：
三、生物等效性評價
阿戈美拉汀片可吸收進入血循環(huán)，療效與血藥濃度可以建立良好的相關(guān)性，根據(jù)《以藥動學(xué)參數(shù)為終點評價指標(biāo)的化學(xué)藥物仿制藥人體生物等效性試驗指導(dǎo)原則》，本品應(yīng)以PK-BE的方式評估受試制劑與參比制劑的生物等效性。EMA于2018年7月頒布了《阿戈美拉汀生物等效性研究技術(shù)個藥指導(dǎo)原則》[2]，對本品生物等效性研究的關(guān)鍵設(shè)計做出了相關(guān)推薦。
1、研究類型
EMA個藥指導(dǎo)原則推薦了空腹給藥、單劑量、交叉體內(nèi)研究，考慮到本品用法用量推薦空腹和餐后服用均可，因此研究類型選擇同時開展單次給藥空腹和餐后生物等效性研究更符合評價目的。
本品口服后吸收快速且良好，絕對生物利用度低（口服治療劑量<5%），有明顯首過效應(yīng)，個體間差異較大。單次口服阿戈美拉汀片后，藥動學(xué)參數(shù)Cmax和AUC的個體內(nèi)變異系數(shù)分別為13.34%~101.27%和11.77%~65.87%[4]，有非常明顯的高變異藥物的特征。相關(guān)文獻(xiàn)研究中其空腹和餐后Cmax和AUC的個體內(nèi)變異系數(shù)[5]如下：
因此，本品種的生物等效性研究推薦采用部分或重復(fù)交叉設(shè)計，因重復(fù)交叉設(shè)計可根據(jù)參比制劑的個體內(nèi)變異，將等效性判定標(biāo)準(zhǔn)在80.00%~125.00%的基礎(chǔ)上適當(dāng)放寬，此設(shè)計有利于正確評估制劑差異，降低制劑差異誤判的風(fēng)險。
2、血樣采集
阿戈美拉汀口服后吸收快速且良好，服藥后1-2小時內(nèi)達(dá)到血漿峰濃度。進食（標(biāo)準(zhǔn)飲食或高脂飲食）不影響阿戈美拉汀的生物利用度或吸收率，高脂飲食會增加個體差異。阿戈美拉汀消除速率快，平均的血漿消除半衰期為1~2小時。原研資料以及文獻(xiàn)研究中藥代動力學(xué)參數(shù)如下：
根據(jù)上述PK參數(shù)，BE研究采血點設(shè)計時需關(guān)注達(dá)峰時間范圍以及半衰期，科學(xué)地設(shè)計采血點以滿足生物等效性研究的需要。根據(jù)原研相關(guān)資料和文獻(xiàn)數(shù)據(jù)，阿戈美拉汀的Tmax中位值集中在0.68~2.0 h，因此可在該達(dá)峰范圍內(nèi)科學(xué)的設(shè)計采血點；阿戈美拉汀半衰期的均值范圍為0.960~1.58 h，因此采血終點設(shè)計為10 h即可滿足法規(guī)對于采血終點不短于3個末端消除半衰期的要求。
3、檢測物質(zhì)
根據(jù)《以藥動學(xué)參數(shù)為終點評價指標(biāo)的化學(xué)藥物仿制藥人體生物等效性試驗指導(dǎo)原則》，一般推薦僅測定原形藥物，對于從原形藥物直接代謝產(chǎn)生的主要代謝產(chǎn)物，當(dāng)代謝產(chǎn)物主要產(chǎn)生于進入體循環(huán)以前，并且代謝產(chǎn)物顯著影響藥物的安全性和有效性時，應(yīng)測定該代謝產(chǎn)物。建議以原形藥物評價生物等效性，代謝產(chǎn)物的相關(guān)數(shù)據(jù)用于進一步支持臨床療效的可比性。
阿戈美拉汀口服后主要經(jīng)肝臟CYP1A2同工酶迅速代謝，CYP2C9和CYP2C19同工酶也參與阿戈美拉汀的代謝，但作用較小。主要代謝產(chǎn)物羥化阿戈美拉汀和去甲基阿戈美拉汀均無活性且在體內(nèi)迅速結(jié)合，并經(jīng)尿液排出。因此根據(jù)法規(guī)，僅需檢測血漿中的原形藥物阿戈美拉汀的濃度進行生物等效性的評價。
4、生物等效性評價
以Cmax、AUC0-t和AUC0-∞作為本品種生物等效性評價的指標(biāo)，對于適用RSABE（即參比制劑的個體內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)差Swr≥0.294）評價方法的生物等效性評價指標(biāo)，其的單側(cè)95%置信區(qū)間上限應(yīng)小于等于零，同時受試制劑與參比制劑的幾何均值比的點估計值應(yīng)在80.00%-125.00%范圍內(nèi)。
5、國內(nèi)申報情況
以Cmax、AUC0-t和AUC0-∞作為本品種生物等效性評價的指標(biāo)，受試制劑與參比制劑的Cmax、AUC0-t和AUC0-∞的幾何均值比90%置信區(qū)間應(yīng)在80.00%-125.00%范圍內(nèi)（包括邊界值）。
目前國內(nèi)僅兩家企業(yè)擁有阿戈美拉汀片生產(chǎn)批文，一是原研產(chǎn)品維度新，二是江蘇豪森藥業(yè)的產(chǎn)品阿美寧。江蘇豪森藥業(yè)的阿戈美拉汀是目前國內(nèi)唯一獲批準(zhǔn)銷售的阿戈美拉汀仿制藥，于2014年獲批上市，并于2022年08月31日國內(nèi)首家通過一致性評價。目前國內(nèi)布局該品種并已開展BE試驗的包括山東京衛(wèi)制藥、北京福元醫(yī)藥、江蘇安必生制藥、重慶華森制藥和重慶藥友制藥等多家企業(yè)，其中江蘇安必生制藥已于今年4月份獲得CDE的受理，這是國內(nèi)首家以新注冊分類申報該品種的藥企，有望成為第二家通過阿戈美拉汀片一致性評價的企業(yè)，打破目前市場競爭格局。
綜合分析目前該品種在CDE登記的臨床試驗信息，申報生產(chǎn)的企業(yè)空腹和餐后試驗均基本采用兩制劑、四周期的完全重復(fù)交叉設(shè)計，樣本量為68~136例不等，提示本品BE試驗樣本量與兩制劑間質(zhì)量的差異相關(guān)，開展體內(nèi)BE研究前應(yīng)充分評估制劑間的差異，可通過預(yù)試驗進一步判斷制劑質(zhì)量并獲取參比制劑個體內(nèi)變異情況，為正式試驗的樣本量確定提供一定的參考依據(jù)。
四、總結(jié)
阿戈美拉汀口服后吸收快速且良好，絕對生物利用度低，個體間差異較大，進行仿制藥開發(fā)時需要充分理解品種的體內(nèi)過程，正確研判體內(nèi)外相關(guān)條件下制劑的差異，并采用科學(xué)的試驗設(shè)計，關(guān)注影響個體內(nèi)變異的因素，采用準(zhǔn)確的生物樣本測定方法，才能更好、更快地推進本品一致性評價的進程。
本文總結(jié)了阿戈美拉汀片生物等效性研究的現(xiàn)狀，以期為行業(yè)提供本品種臨床試驗科學(xué)和專業(yè)的設(shè)計參考。在高變異藥物的BE研究領(lǐng)域，我司積累了扎實的理論基礎(chǔ)和豐富的項目經(jīng)驗，其中，江蘇安必生制藥的阿戈美拉汀片的BE試驗由我司完成，我司及一站式服務(wù)平臺對應(yīng)的子公司承擔(dān)了本項目的受試者招募、臨床試驗、分析測試、數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計分析等服務(wù)，通過一站式服務(wù)的極高效率，安必生的阿戈美拉汀片人體生物等效性研究僅用時110天，在研究結(jié)束后以非常高的效率完成了申報資料的整理，獲得了申辦方的高度認(rèn)可。
六、參考文獻(xiàn)
[1]阿戈美拉汀片（Valdoxan®）說明書.
[2]European Medicines Agency. Agomelatine product-specific bioequivalence guidance. 2018.
[3]苗燕飛, 戈文蘭, 陳國廣,等. 阿戈美拉汀片在4種溶出介質(zhì)中的體外溶出研究[J]. 中國藥房, 2013, 24(29):3.
[4]Pei Q, Wang Y, Hu Z-Y, Liu S-K, Tan H-Y, et al. (2014) Evaluation of the Highly Variable Agomelatine Pharmacokinetics in Chinese Healthy Subjects to Support Bioequivalence Study. PLoS ONE 9(10): e109300. doi:10.1371/journal.pone.0109300
[5]Agomelatin Sigillata 25 mg Filmtabletten, PAR.
[6]LC-MS_MS法測定阿戈美拉汀人體血漿中的濃度及兩種片劑的生物等效性研究
[7]人血漿中阿戈美拉汀濃度的測定及其藥代動力學(xué)
[8] Li Meizhen,Tang Fang,Xie Feifan et al. Development and validation a LC-MSMS method for the simultaneous determination of agomelatine and its metabolites, 7-desmethyl-agomelatine and 3-hydroxy-agomelatine in human plasma Application to a bioequivalence study.[J] .J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci, 2015, 1003 60-6.
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