作者  |  馬科強(qiáng)

校對  |  王欣桐

 

 

一、背景

反流性食管炎（Reflux Esophagitis，RE）是消化系統(tǒng)的常見疾病，在中國普通人群中的發(fā)病率高達(dá)6.4%。其特征性癥狀包括胃內(nèi)容物反流引起的燒心和反酸，可伴隨食管外癥狀，并存在食管黏膜的糜爛，嚴(yán)重影響著患者生活和睡眠質(zhì)量。隨著飲食習(xí)慣、生活方式的改變，我國胃食管反流?。℅ERD）的發(fā)病率逐漸升高，典型癥狀GERD的患病率為2.5%~7.8%[1]。而在我國GERD患者中，超過三分之一為反流性食管炎（RE）[2]。目前臨床應(yīng)用最廣的抑酸藥物是質(zhì)子泵抑制劑（PPI），然而傳統(tǒng)的PPI的標(biāo)準(zhǔn)劑量治療黏膜愈合率較低、治療停藥后復(fù)發(fā)率較高、夜間癥狀控制不佳等，并不能有效地解決RE治療中的難題。

富馬酸伏諾拉生片是由武田研發(fā)的一款新型PPI——鉀離子競爭性酸阻滯劑（P-CAB），最早于2015年2月在日本上市，伏諾拉生通過競爭性阻斷H+,K+-ATP酶的K+通道，阻滯K+與該酶的結(jié)合，從而快速抑制胃酸的分泌，臨床數(shù)據(jù)表明其具有加速黏膜愈合、快速緩解癥狀的特點。富馬酸伏諾拉生片臨床用于治療酸相關(guān)疾病，包括反流性食管炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、在使用低劑量阿司匹林或非甾體類抗炎藥治療期間預(yù)防胃潰瘍或十二指腸潰瘍的復(fù)發(fā)和幽門螺桿菌的根除，其在2021年全球銷售額達(dá)1023.97億日元，具有首劑全效、持久抑酸、半衰期較長（一天僅需服藥一次）等優(yōu)勢。

2019年底，武田制藥的富馬酸伏諾拉生片（商品名：沃克®）獲批進(jìn)口，用于反流性食管炎的初始治療，成為國內(nèi)首款獲批的P-CAB；2020年底，該產(chǎn)品通過談判成功進(jìn)入國家醫(yī)保乙類目錄。2021年10月獲批新適應(yīng)癥，用于反流性食管炎維持治療。2021年，沃克®院內(nèi)銷售額一舉破億，達(dá)到1.57億元。2022年第一季度，市場表現(xiàn)不俗，已超過去年前三季度銷售總額，環(huán)比增長了21%，是去年同期的16倍，上升趨勢明顯，前景可觀。

在治療與胃酸分泌相關(guān)疾病的藥物中，傳統(tǒng)PPI臨床應(yīng)用最為廣泛。近年來受國家集采降價影響，傳統(tǒng)PPI院內(nèi)市場規(guī)模持續(xù)下滑。伏諾拉生與傳統(tǒng)PPI作用機(jī)制存在一定差異，最新中國GERD指南已將P-CAB作為反流性食管炎的首選藥物之一。

下表為富馬酸伏諾拉生片相較傳統(tǒng)PPI制劑所表現(xiàn)出的優(yōu)勢：

來源：《“燒心病”新藥——新型抑酸劑“伏諾拉生”：首劑全效+持久抑酸》

 

本文將結(jié)合相關(guān)指導(dǎo)原則和文獻(xiàn)研究，詳細(xì)闡述富馬酸伏諾拉生片人體生物等效性試驗的一般考慮，對本品人體生物等效性研究的若干關(guān)鍵設(shè)計進(jìn)行探討，旨在為此類產(chǎn)品的仿制和注冊申報提供參考。

 

二、品種基本情況

通用名稱：富馬酸伏諾拉生片

商品名稱：沃克（Vocinti）

英文名稱：Vonoprazan Fumarate Tablets

化學(xué)名稱：1-[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺?；?-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺單富馬酸鹽

化學(xué)結(jié)構(gòu)式：

分子式：C17H16FN3O2S·C4H4O4

分子量：461.46

輔料：D-甘露醇、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、富馬酸、硬脂酸鎂、羥丙甲纖維素、聚乙二醇6000、二氧化鈦、黃色氧化鐵（僅10 mg）、紅色氧化鐵（僅20 mg）

規(guī)格：（按C17H16FN3O2S計）：（1）10 mg；（2）20 mg

適應(yīng)癥：反流性食管炎的初始以及維持治療。

用法用量：口服。成人每日1次，每次20 mg。大部分患者通常4周可獲益，如果療效不佳，療程最多可延長至8周。

 

 

三、理化性質(zhì)與溶出情況

 

1、理化性質(zhì)

 

2、溶出情況

根據(jù)VOQUEZNA DUAL PAK®（FDA上市，阿莫西林/富馬酸伏諾拉生組合包裝）的臨床藥理和生物藥劑的審評報告[3]可知，富馬酸伏諾拉生片在各pH介質(zhì)中的溶解性如下：

從溶出曲線可知，作為I類高溶高滲的藥物，富馬酸伏諾拉生片在各個介質(zhì)中溶出在15min均已經(jīng)達(dá)到85%以上，符合快速溶出的特性。原研說明書提示空腹?fàn)顟B(tài)下富馬酸伏諾拉生片在1.5~2.0 h到達(dá)峰值濃度，因此pH1.2、pH4.5、pH6.0均為其體外溶出考察較為關(guān)鍵的溶出條件。

 

四、生物等效性評價

伏諾拉生可吸收進(jìn)入血循環(huán)，療效與血藥濃度可以建立良好的相關(guān)性，根據(jù)《以藥動學(xué)參數(shù)為終點評價指標(biāo)的化學(xué)藥物仿制藥人體生物等效性試驗指導(dǎo)原則》，本品應(yīng)以PK-BE的方式評估受試制劑與參比制劑的生物等效性。目前該品種無個藥指導(dǎo)原則，因此結(jié)合該品種的PK特征對本品生物等效性研究的關(guān)鍵設(shè)計做出如下相關(guān)推薦。

1、研究類型

根據(jù)《以藥動學(xué)參數(shù)為終點評價指標(biāo)的化學(xué)藥物仿制藥人體生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》要求，對于一般藥物，推薦選用兩制劑、單次給藥、交叉試驗設(shè)計，目前暫無充分的依據(jù)證明該品種為體內(nèi)高變異制劑，因此本品種推薦采用的設(shè)計為2×2交叉設(shè)計。原研說明書提示本品餐前和餐后服藥均可，因此根據(jù)法規(guī)要求需同時進(jìn)行空腹給藥和餐后給藥的人體生物等效性研究。

2、血樣采集

富馬酸伏諾拉生片在健康受試者中的PK參數(shù)如下：

根據(jù)上述PK參數(shù)，BE研究采血點設(shè)計時需關(guān)注達(dá)峰時間范圍以及半衰期，科學(xué)地設(shè)計采血點以滿足生物等效性研究的需要。根據(jù)原研相關(guān)資料和文獻(xiàn)數(shù)據(jù)，餐后給藥Tmax稍有延長，但并不明顯，因此空腹和餐后采血點可采取相同的設(shè)計，無需進(jìn)行區(qū)分；半衰期的均值范圍為6.85~7.7 h，極大值為8.9 h，因此采血終點應(yīng)不短于3個末端消除半衰期，可設(shè)計為36 h或48 h。

3、檢測物質(zhì)

根據(jù)《以藥動學(xué)參數(shù)為終點評價指標(biāo)的化學(xué)藥物仿制藥人體生物等效性試驗指導(dǎo)原則》，一般推薦僅測定原形藥物，對于從原形藥物直接代謝產(chǎn)生的主要代謝產(chǎn)物，當(dāng)代謝產(chǎn)物主要產(chǎn)生于進(jìn)入體循環(huán)以前，并且代謝產(chǎn)物顯著影響藥物的安全性和有效性時，應(yīng)測定該代謝產(chǎn)物。建議以原形藥物評價生物等效性，代謝產(chǎn)物的相關(guān)數(shù)據(jù)用于進(jìn)一步支持臨床療效的可比性。

根據(jù)富馬酸伏諾拉生片原研Takecab®IF文件中藥物代謝部分的論述以及相關(guān)文獻(xiàn)[7]研究，伏諾拉生由肝臟直接代謝產(chǎn)生的主要代謝物M-I和M-III，其藥理活性均低于原型藥的1/150，并不會顯著影響藥物的安全性和有效性。因此本品生物等效性研究中的檢測物質(zhì)為血漿中的原型藥物伏諾拉生。

 

圖1 伏諾拉生的代謝路徑

4、生物等效性評價

以伏諾拉生的Cmax、AUC0-t和AUC0-∞作為生物等效性評價的指標(biāo)，兩周期交叉設(shè)計生物等效性接受標(biāo)準(zhǔn)為受試制劑與參比制劑的Cmax、AUC0-t和AUC0-∞的幾何均值比90%置信區(qū)間在80.00%~125.00%范圍內(nèi)。

5、國內(nèi)申報情況分析

此前富馬酸伏諾拉生片國內(nèi)市場由原研武田制藥一家獨大。山東新時代藥業(yè)、四川海匯藥業(yè)、四川科倫藥業(yè)、宜昌人福藥業(yè)和重慶華森制藥先后以化藥4類報產(chǎn)該藥，其中山東新時代藥業(yè)的產(chǎn)品率先突圍，于2022年07月26日獲NMPA批準(zhǔn)，成功拿下國內(nèi)首仿+首家過評。此外，成都康弘藥業(yè)、揚(yáng)子江藥業(yè)等企業(yè)均已完成BE試驗。

 

圖2 富馬酸伏諾拉生片中國藥品注冊

（來源：戊戌數(shù)據(jù)）

綜合分析目前該品種在CDE登記的臨床試驗信息，除唯一獲批的山東新時代藥業(yè)空腹和餐后試驗采用3×3半重復(fù)交叉設(shè)計以外，其余企業(yè)空腹和餐后試驗均采用兩周期、兩序列交叉設(shè)計，樣本量為48~96例不等，提示受試制劑與參比制劑之間的差異程度會顯著影響正式試驗的樣本量，開展預(yù)試驗對正式試驗設(shè)計及風(fēng)險評估尤為重要。

 

五、總結(jié)

目前，臨床應(yīng)用最廣的抑酸藥物是質(zhì)子泵抑制劑（PPI），盡管PPI在抑酸領(lǐng)域占據(jù)了主導(dǎo)份額，但其存在半衰期短、抑酸不足等痛點。相較于傳統(tǒng)PPI，富馬酸伏諾拉生片擁有首劑全效、強(qiáng)效抑酸、半衰期較長（一天僅需服藥一次）等特點，同時較傳統(tǒng)PPI更快緩解癥狀。本品市場前景良好，推薦想要布局本品種的申辦者可盡快開展相應(yīng)的藥學(xué)研究，并盡快推進(jìn)到臨床研究。

我司擁有非常豐富的抑酸藥物BE項目的成功經(jīng)驗，PPI類藥物完成了包含雷貝拉唑鈉腸溶片、泮托拉唑鈉腸溶片/腸溶膠囊、奧美拉唑腸溶膠囊/腸溶片、艾司奧美拉唑鎂腸溶膠囊/腸溶干混懸劑/腸溶片等多項人體生物等效性研究，其中多個泮托拉唑鈉腸溶片、奧美拉唑腸溶膠囊已有過評經(jīng)驗，在高變異藥物領(lǐng)域我司獨創(chuàng)“動態(tài)變異控制理論”幫助眾多藥企完成各種高難度制劑的BE研究，并獲得業(yè)內(nèi)廣泛的認(rèn)可。

 

六、參考文獻(xiàn)

[1] Hunt RH, et al. Curr Treat Options Gastroenterol.2018 Dec;16(4):570-590.

[2] Sakurai Y, et al. Aliment pHarmacol Ther. 2015 Sep; 42(6):719-730.

[3] VOQUEZNA DUAL PAK.Product Quality Review(s).

[4] 沃克（Vocinti）中文說明書.

[5] Takecab®原研日本IF文件.

[6] Mulford, D. J., Leifke, E., Hibberd, M., & Howden, C. W. (2022). The Effect of Food on the Pharmacokinetics of the Potassium-Competitive Acid Blocker Vonoprazan. Clinical pharmacology in drug development, 11(2), 278-284.

[7] Sugano K. (2018). Vonoprazan fumarate, a novel potassium-competitive acid blocker, in the management of gastroesophageal reflux disease: safety and clinical evidence to date. Therapeutic advances in gastroenterology, 11, 1756283X17745776.

 

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