都正專家丨Nature發(fā)布CDE團隊文章：中國創(chuàng)新藥的發(fā)展趨勢
發(fā)布時間：
2022-05-07
來源：
來源： 同寫意Biotech
過去十年間，由于監(jiān)管改革以及政策變化，中國創(chuàng)新藥的臨床開發(fā)和監(jiān)管審查過程發(fā)生了巨大的變化。這些改革以及新政策出臺旨在鼓勵創(chuàng)新藥的開發(fā)，特別是針對罕見、嚴重或危及生命的疾病，確保相應患者能及時獲得藥物治療。
近日，為了評估這些改革措施以及政策對中國創(chuàng)新藥物發(fā)展的影響，北京大學臨床藥理研究所所長崔一民博士聯(lián)合國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心副主任王濤以及相關(guān)研究人員，對2010-2020年間中國獲批的研究性新藥（IND）申請數(shù)據(jù)和新藥申請（NDA）數(shù)據(jù)進行了詳細分析。
分析表明，中國創(chuàng)新藥審批監(jiān)管改革顯著縮短了IND 和 NDA 審批時間，促進了中國創(chuàng)新藥物的發(fā)展，近十年來首次IND申請數(shù)量急劇增加，獲批的NDA數(shù)量也在穩(wěn)步增長。
01 首次IND申請數(shù)量急劇增加
據(jù)統(tǒng)計，2010年至2020年間，國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）一共收到了1636個創(chuàng)新藥首次IND申請，首次IND申請數(shù)量從2010年的29個增長到了2020年的428個，年均復合增長率高達32%。
值得注意的是，1636個創(chuàng)新藥首次IND申請中有1410種（86%）藥品來自中國本地的689家制藥企業(yè)。其中2017年創(chuàng)新藥首次IND申請數(shù)量增長最為明顯，較2016年增長了78%，化藥和生物藥分別增長 60% 和 159%。
在 1466 份已完成的首次 IND 審查中，有 1404 份（96%）獲得批準，62份（4%）被拒絕。拒絕的原因主要包括，申請后缺乏研究信息導致溝通不暢、藥物臨床獲益風險比不合理、違反臨床診斷基本原則等。
其中，首次獲批IND的創(chuàng)新藥數(shù)量從2010年的19個快速增長至2020年的393個，年均復合增長率達35%。得益于2015年7月開始的一系列中國監(jiān)管改革，2016年獲批首次IND 的創(chuàng)新藥數(shù)量顯著增加，由2015年的74個增長到了2016年了142個，有效緩解了申請積壓，鼓勵了醫(yī)藥創(chuàng)新。
2010-2020中國創(chuàng)新藥IND趨勢
02 獲批創(chuàng)新藥NDA數(shù)量較少，但整體穩(wěn)步增長
2010年至2020年NMPA一共收到了101個創(chuàng)新藥的NDA申請，其中58個創(chuàng)新藥獲得批準。近年來，提交和獲批的 NDA 數(shù)量正在穩(wěn)步增長。尤其是 2015 年 7 月以來，一共有 42 個（72%）創(chuàng)新藥NDA獲得批準。
在已完成的 66 個創(chuàng)新藥首次 NDA 審查中，58 個（88%）獲得批準。拒絕的主要原因是藥物或臨床研究設(shè)計存在重大缺陷、不同開發(fā)階段使用的研究樣本不一致以及檢查中發(fā)現(xiàn)的臨床試驗數(shù)據(jù)不真實。
目前已獲批的58個創(chuàng)新藥中，37個是NMPA批準的新分子實體（NMEs），21個是已經(jīng)在國外批準或上市的藥物，包括傳統(tǒng)的疫苗、血液制品、細胞因子等。補充表 1）。同時，58個已獲批創(chuàng)新藥中，有14 種（24%）是孤兒藥，其中 13 種符合美國 FDA 標準的孤兒藥資格。
此外，有40 個創(chuàng)新藥（69%）獲得優(yōu)先審評，其中 35 個（88%）在 2015 年 7 月之后獲得批準。這些數(shù)據(jù)表明，監(jiān)管改革措施，尤其是2015 年 8 月推出的優(yōu)先審查措施鼓勵了創(chuàng)新藥物的研發(fā)。
2010-2020中國創(chuàng)新藥NDA趨勢
03 腫瘤治療是創(chuàng)新藥物的主要領(lǐng)域，大部分處于早期開發(fā)階段
通過對首次IND申請獲批的創(chuàng)新藥進行分析發(fā)現(xiàn)，首次 IND 申請獲批的創(chuàng)新藥物主要治療領(lǐng)域集中在腫瘤（864個, 62%）、感染（166個, 12%）、內(nèi)分泌疾病（72個, 5%）和心血管疾?。?0個, 4%）。其中，2016 年首次 IND 申請獲批的腫瘤藥物數(shù)量顯著增加，較2015年增長了133%。
在首次 IND 申請獲批的1404個創(chuàng)新藥中，至少有 705 個（50%）達到了 I 期，同時分別有 286 個（20%）和 108 個（8%）藥物達到了 II 期和 III 期。不過，大多數(shù)抗癌藥物（57%）尚未超過 I 期。
總體而言中國主要仍舊處于快速跟進和漸進式創(chuàng)新階段，58個獲批NDA的創(chuàng)新藥中只有3個是“first in class”，分別是：
冠昊生物控股子公司廣州中昊藥業(yè)有限公司開發(fā)的本維莫德(benvitimod)，2019年5月在中國通過過優(yōu)先審評審批程序上市，用于局部治療成人輕至中度穩(wěn)定性尋常型銀屑??；
中國海洋大學、中國科學院上海藥物研究所與上海綠谷制藥有限公司研發(fā)的甘露特鈉膠囊，其活性成分為甘露寡糖二酸（sodium oligomannurarate），2019年11月2日，國家藥品監(jiān)督管理局官網(wǎng)發(fā)布消息，甘露特鈉獲批上市，用于輕度至中度阿爾茨海默病，改善患者認知功能；
琺博進（FibroGen）首創(chuàng)的HIF-PH抑制劑roxadustat(羅沙司他)，2018年12月roxadustat率先在中國獲得批準，用于透析依賴型慢性腎臟病（DD-CKD）成人患者貧血治療。2019年8月，該藥在中國獲批新適應癥，用于非透析依賴性慢性腎?。∟DD-CKD）成人患者貧血治療。
相比之下，靶向 EGFR、PDL1 和 HER2 的“me too”藥物有 40 多種，其中靶向 EGFR 的獲批藥物數(shù)量最多，其中由4個藥物已上市，64個藥物進入了臨床試驗階段。這些集中的靶點和適應癥相同的藥物，未來可能會顯著降低新藥創(chuàng)新效率。
2010-2020中國獲批IND創(chuàng)新藥治療領(lǐng)域、作用靶點以及臨床階段分布
04 IND 和 NDA 批準的速度增加了，但臨床試驗的速度沒有增加
據(jù)統(tǒng)計，自2015年7月一系列改革措施出臺后至2020年12月，NMPA的IND審批時間比改革前（2010年1月至2015年6月）縮短414天（87天 VS 501天） 。同樣地，改革后藥品的 NDA 審批時間也比改革前縮短了 441 天（483 天 VS 924 天）。
2018 年 7 月，NMPA 將啟動藥物臨床試驗的審批程序調(diào)整為默示許可制度。就整個臨床試驗階段的長度（2,572 天 VS 2,688 天）而言，兩個研究階段的差異并不顯著。然而在改革后，首次IND申請獲批直至第一個參與者入組的臨床試驗開始時間反而比改革前長了 59 天（328 天對 269 天）。
提高臨床試驗效率是我國鼓勵創(chuàng)新的重要改革方向。然而，受到倫理審查效率、研究者經(jīng)驗和臨床試驗資源等多重因素的影響，需要對國家臨床試驗能力進行戰(zhàn)略升級來解決。
總體而言，NMPA自2015年7月以來的一系列監(jiān)管改革措施促進了中國地方醫(yī)療的創(chuàng)新，每年獲批的創(chuàng)新藥IND申請和NDA申請數(shù)量穩(wěn)步上升，這意味著一系列的改革是有效的。然而，目前，具有相同靶點的多個產(chǎn)品的激烈內(nèi)卷以及低效的臨床試驗過程將影響真正有意義的創(chuàng)新藥物從 IND 到 NDA 批準的進展。
2015年7月改革前后中國創(chuàng)新藥審批時長及臨床試驗時長對比
本文編譯自：
https://www.nature.com/articles/d41573-022-00077-3. 作者：蘇嫻, 王海學等