都正分享丨重大進(jìn)展！蔣建東等團(tuán)隊首次證明口服黃連素可以改善帕金森氏病
發(fā)布時間：
2021-02-28
來源：
苯丙氨酸-酪氨酸-多巴-多巴胺途徑為大腦提供多巴胺。在此過程中，酪氨酸羥化酶（TH）是限速酶，可將酪氨酸羥化并以四氫生物蝶呤（BH4）為輔酶生成左旋多巴（L-dopa）。
2021年2月24日，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院/北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院蔣建東，曹雪濤及王琰共同通訊在Signal Transduction and Targeted Therapy（IF=13）在線發(fā)表題為“Oral berberine improves brain dopa/dopamine levels to ameliorate Parkinson’s disease by regulating gut microbiota”的研究論文，該研究表明口服黃連素（BBR）可能通過二氫黃連素（細(xì)菌硝化還原酶產(chǎn)生的還原性BBR）提供H•并促進(jìn)由二氫生物蝶呤產(chǎn)生的BH4。增加的BH4增強(qiáng)TH活性，從而加速腸道細(xì)菌產(chǎn)生L-多巴。
口服BBR的行為類似于維生素。腸道細(xì)菌產(chǎn)生的左旋多巴通過循環(huán)進(jìn)入大腦，并轉(zhuǎn)化為多巴胺。為了驗證BBR的作用激活了腸腦軸，將糞腸球菌移植到了帕金森氏?。≒D）小鼠中。這種細(xì)菌顯著增加了小鼠的腦多巴胺，改善了PD的表現(xiàn)。另外，BBR與細(xì)菌的結(jié)合顯示出比單獨細(xì)菌更好的治療效果。此外，多巴胺的2,4,6-三甲基吡喃四氟硼酸（TMP-TFB）衍生的MALDI-MS成像確定了口服腸球菌的小鼠腦中紋狀體多巴胺水平升高，而BBR增強(qiáng)了腦多巴胺的成像強(qiáng)度。這些結(jié)果表明，BBR是腸球菌中TH的激動劑，并可能導(dǎo)致腸道中L-多巴的產(chǎn)生。此外，一項對28位高脂血癥患者的研究證實，口服BBR可增加腸道細(xì)菌的血液/糞便左旋多巴。因此，BBR可能通過維生素樣作用上調(diào)腸道菌群中L-多巴的生物合成，從而改善大腦功能。
腸道菌群是影響大腦功能的公認(rèn)因素，但其機(jī)制尚不清楚。多巴胺是一種主要的神經(jīng)遞質(zhì)，其在大腦中的水平與腦功能密切相關(guān)。多巴胺主要在腦神經(jīng)元細(xì)胞中合成。在人體內(nèi)，多巴胺的主要合成途徑是“ L-苯丙氨酸（Phe）→L-酪氨酸（Tyr）→（s）-3,4-二羥基苯丙氨酸（左旋多巴，L-多巴→多巴胺（Phe–Tyr–dopa–dopamine）”的代謝途徑。
在此過程中，第一階段（Phe–Tyr步驟）被苯丙氨酸羥化酶（PAH）催化，轉(zhuǎn)化主要發(fā)生在肝臟和腎臟。肝臟（或腎臟）和/或血源性酪氨酸（飲食中）可穿過血腦屏障并進(jìn)入大腦。Tyr-多巴-多巴胺轉(zhuǎn)化是第二階段，在大腦中由酪氨酸羥化酶（TH）和多巴脫羧酶（DDC）完成。該途徑的中斷會引起神經(jīng)系統(tǒng)疾病，例如苯酮尿癥和帕金森氏?。≒D） ）。
酪氨酸羥化酶（TH）是兒茶酚胺生物合成的限速酶，可將L-Tyr羥基化為L-多巴。酪氨酸羥化酶（TH）是一種含鐵的單加氧酶，它需要四氫生物蝶呤（BH4）作為輔助因子。產(chǎn)生L-多巴時，BH4轉(zhuǎn)化為7,8-二氫生物蝶呤（BH2），在此過程中BH4被連續(xù)消耗。BH4可以通過兩種方式在細(xì)胞質(zhì)中合成。在正常條件下，BH4可以由GTP（鳥苷三磷酸）-NH2P3（D-赤型-7,8-二氫蝶呤三磷酸） –PPH4（6-丙酮?；臍涞剩?ndash;BH4途徑合成，稱為“源合成”；另一方面，BH4可以通過Sepaapterin→BH2→BH4的修復(fù)途徑進(jìn)行補(bǔ)充，而二氫葉酸還原酶（DHFR）是負(fù)責(zé)將BH2轉(zhuǎn)化為BH4的關(guān)鍵酶。因此，發(fā)現(xiàn)DHFR激動劑可能是增加BH4水平和增強(qiáng)TH活性的有效方法。
已在腸道菌群中證實了產(chǎn)生BH4的細(xì)菌，并且微生物中也存在Phe–Tyr–dopa–dopamine代謝途徑。這表明細(xì)菌可能包含哺乳動物用來產(chǎn)生多巴胺的酶基因的同源物。實際上，有些細(xì)菌可以被視為生產(chǎn)多巴/多巴胺的生物技術(shù)工廠。最近的研究表明，腸道菌群可以通過微生物衍生的代謝物（例如5-羥色胺）來調(diào)節(jié)腦功能。因此，關(guān)鍵的問題變成了如何以一種實用的方式來調(diào)節(jié)腦功能。
黃連素（BBR）是從草藥中提取的天然化合物（分子量371.8），例如黃連和刺檗。BBR在中國已被用作非處方藥（OTC），用于治療腹瀉患者。自2004年以來，已將BBR鑒定為一種具有新穎機(jī)制的安全有效的高脂血癥和2型糖尿病藥物。在過去十年中，BBR降低血脂和血糖的臨床療效得到了廣泛證實。此外，獨立的研究小組反復(fù)報道BBR對腦功能具有有益作用。
該研究發(fā)現(xiàn)口服BBR可通過觸發(fā)腸道菌群中BH4的生物合成，升高的血液和腦多巴/多巴胺濃度來增強(qiáng)TH活性以產(chǎn)生L-多巴，并最終改善動物的身體機(jī)能。在臨床受試者中檢測途徑中間體證實了BBR對人類的作用。這些結(jié)果可能為控制腸與腦之間的串?dāng)_提供新的思路。
參考消息：https://www.nature.com/articles/s41392-020-00456-5
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