導(dǎo)讀：

硫酸羥氯喹是新冠肺炎治療藥物的焦點(diǎn)品種，美國(guó)總統(tǒng)特朗普曾多次公開(kāi)推薦，鐘南山院士也明確認(rèn)可其療效，美國(guó)FDA更在3月28日簽發(fā)了緊急使用授權(quán)。

據(jù)相關(guān)研究分析表明，2018年硫酸羥氯喹國(guó)內(nèi)市場(chǎng)約10億元，在新冠疫情下仍有較大提升空間。但目前國(guó)內(nèi)僅有兩家可批產(chǎn)：原研賽諾菲和國(guó)內(nèi)仿制廠家上藥中西制藥（上海醫(yī)藥 ） 。據(jù)上海醫(yī)藥年報(bào)披露，其毛利率約70%。

對(duì)藥企而言，若想在新冠肺炎治療藥物中占據(jù)一席之地，硫酸羥氯喹是最佳選擇。今年以來(lái)，除上海醫(yī)藥和賽諾菲已進(jìn)行補(bǔ)充申請(qǐng)外，西安海欣制藥、江蘇知原、江蘇神華等也申請(qǐng)了仿制，廣生堂藥業(yè)也宣布與北京陽(yáng)光諾和共同研發(fā)硫酸羥氯喹片。

然而，硫酸羥氯喹的研發(fā)存在一定難度：雜質(zhì)譜、雜質(zhì)含量不確定，穩(wěn)定性尚不明確，藥學(xué)質(zhì)量控制難度大；不良反應(yīng)多，和許多藥物存在相互作用，臨床研究難度大等。

本文通過(guò)對(duì)硫酸羥氯喹片市場(chǎng)前景和研發(fā)要點(diǎn)的解析，希望為廣大醫(yī)藥同仁研發(fā)工作帶來(lái)參考。都正生物可提供“藥學(xué)+臨床”一站式藥物研發(fā)服務(wù)，助力藥企實(shí)現(xiàn)彎道超車！

目錄

1、藥品概述

2、市場(chǎng)信息

3、藥學(xué)及BE研究情況

4、參考資料及文獻(xiàn)

1、藥品概述

1.1 品種介紹

硫酸羥氯喹片，英文名稱Hydroxychloroquine Sulfate Tablets，片劑，規(guī)格0.2 g.

羥氯喹( hydroxychloroquine，HCQ) 是科學(xué)家于 1946 年在氯喹的基礎(chǔ)上研究出的 4-氨基喹啉類的新型抗瘧藥，于 1955 年經(jīng)過(guò)美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局( FDA) 批準(zhǔn)用于治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡。與氯喹相比，其結(jié)構(gòu)多一個(gè)羥基基團(tuán)，這使其在保留原有氯喹藥效的同時(shí)，毒副作用較氯喹顯著降低。

（1）結(jié)構(gòu)式

（2）CAS：747-36-4

分子式：C18H26ClN3O·H2SO4

分子量：433.95

1.1.1 成分性狀

本品主要成份為硫酸羥氯喹。其化學(xué)名稱為：2-[[4-[（7-氯-4-喹啉基）氨基]戊基]乙氨基]-乙醇硫酸鹽。本品性狀為薄膜衣片，除去包衣后顯白色或類白色。

1.1.2 適應(yīng)癥

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，青少年慢性關(guān)節(jié)炎，盤狀紅斑狼瘡和系統(tǒng)性紅斑狼瘡，以及有陽(yáng)光引發(fā)或加劇的皮膚病變。也可用于治療及預(yù)防非復(fù)雜性瘧疾。

1.1.3 用法用量

口服，成人每日0.4 g，分1～2次服用，根據(jù)病人的反應(yīng)，該劑量可持續(xù)數(shù)周或數(shù)月。長(zhǎng)期維持治療，可用較小的劑量，每日0.2 g～0.4 g即可。

1.1.4 不良反應(yīng)

血液和淋巴系統(tǒng)疾病：骨髓衰竭，貧血，再生障礙性貧血，粒細(xì)胞缺乏癥，白細(xì)胞減少癥和血小板減少癥。據(jù)報(bào)道患有葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（G-6-PD）缺乏癥的人發(fā)生溶血；

心臟疾病：心肌病，可能導(dǎo)致心力衰竭，在某些情況下甚至是致命的后果。延長(zhǎng)QT間隔，室性心律失常和尖端扭轉(zhuǎn)性心動(dòng)過(guò)速；

耳朵和迷路疾?。貉?，耳鳴，眼球震顫，神經(jīng)性耳聾，耳聾；

眼部疾?。翰豢赡嫘砸暰W(wǎng)膜病變，視網(wǎng)膜色素沉著改變（牛眼外觀），視野缺損（中央近視）和視覺(jué)障礙（視敏度），黃斑病變（黃斑變性），暗適應(yīng)降低，色覺(jué)異常，角膜改變（水腫和混濁）），包括有或沒(méi)有伴隨癥狀（光暈，畏光，視力模糊）的藥物角膜沉積；

胃腸道疾?。簮盒模瑖I吐，腹瀉和腹痛；

一般疾病和給藥部位情況：疲勞；

肝膽疾?。焊喂δ軝z查異常，急性肝衰竭；

免疫系統(tǒng)疾?。菏n麻疹，血管性水腫，支氣管痙攣；

代謝和營(yíng)養(yǎng)失調(diào)：食欲下降，低血糖，卟啉癥，體重減少；

肌肉骨骼和結(jié)締組織疾?。焊杏X(jué)運(yùn)動(dòng)異常，骨骼肌肌病或神經(jīng)肌病，導(dǎo)致近端肌肉群進(jìn)行性無(wú)力和萎縮，肌腱反射降低和神經(jīng)傳導(dǎo)異常；

神經(jīng)系統(tǒng)疾?。侯^痛，頭暈，癲癇，共濟(jì)失調(diào)和錐體外系疾病，例如肌張力障礙，運(yùn)動(dòng)障礙和震顫；

精神疾病：影響/情緒不穩(wěn)，神經(jīng)質(zhì)，易怒，噩夢(mèng)，精神病，自殺行為。

1.1.5 藥學(xué)信息

1.1.5.1 藥理機(jī)制

羥氯喹具有抗瘧、免疫調(diào)節(jié)、抗病毒、抗菌和抗真菌等藥理學(xué)作用。作用機(jī)制與巰基的相互作用、干擾酶的活性、和DNA結(jié)合、穩(wěn)定溶酶體膜、抑制前列腺素的形成、抑制多形核細(xì)胞的趨化作用和吞噬細(xì)胞的作用、可能干擾單核細(xì)胞白介素1的形成和抑制中性粒細(xì)胞超氧化物的釋放。羥氯喹的抗瘧作用機(jī)制與氯喹相似，通過(guò)阻止亞鐵血紅素聚合為瘧原蟲色素，而發(fā)揮抗瘧作用。羥氯喹可以抑制T 細(xì)胞的增殖，減少促炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生，例如INF-γ、TNF、IL-1、IL-6 和IL-2，還能夠阻止Toll 樣受體( toll-like receptors，TLR) 與核酸配體的相互作用，從而減少先天性免疫的激活。

羥氯喹的抗病毒作用機(jī)制尚未完全清楚。有研究者認(rèn)為，羥氯喹是親脂的弱堿，較容易通過(guò)細(xì)胞質(zhì)膜在溶酶體聚集，溶酶體中高濃度的羥氯喹能將溶酶體的pH 值從正常值( 4.7-4.8) 增加至6.0，從而影響溶酶體中蛋白酶的活性，干擾溶酶體的正常功能，進(jìn)而發(fā)揮抗病毒作用。另外，有研究表明羥氯喹可通過(guò)改變血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2( ACE2) 受體蛋白的糖基化修飾，阻斷病毒進(jìn)入人體細(xì)胞，從而抑制病毒的侵入。

1.1.5.2 BCS分類

Ⅲ類。

1.1.5.3 藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)

1.1.5.4 轉(zhuǎn)運(yùn)體及代謝酶等

轉(zhuǎn)運(yùn)體：ABCB1（抑制）；SLCO1A2（抑制）

代謝酶: CYP3A4（底物）；CYP2D6（抑制）

LogP：/；pKa：9.67；

1.2 研發(fā)情況

國(guó)內(nèi)僅有兩家批產(chǎn)：原研Aventis Pharma Limited和國(guó)內(nèi)仿制廠家上海上藥中西制藥有限公司。本品屬于注冊(cè)分類4類，目前本品在國(guó)內(nèi)已有1家藥企上市，1家藥企已提交申報(bào)資料，2家藥企完成臨床試驗(yàn)，1家藥企正在申報(bào)一致性評(píng)價(jià)（具體詳見(jiàn)藥學(xué)及BE研究情況）。

2 市場(chǎng)信息

2.1 銷售情況

2.1.1 銷售價(jià)格

列出幾種常見(jiàn)產(chǎn)品的銷售價(jià)格，詳見(jiàn)下表。

注：表格信息參考藥智網(wǎng)。

2.1.2 市場(chǎng)銷售額

硫酸羥氯喹國(guó)內(nèi)僅上藥中西制藥（上海醫(yī)藥）持有生產(chǎn)批文，另有賽諾菲硫酸羥氯喹進(jìn)口。由于主要適應(yīng)癥為自身免疫類疾病，該產(chǎn)品銷售額遠(yuǎn)高于磷酸氯喹。至2016年，已是美國(guó)處方次數(shù)最多的135種藥物之一。2018年我國(guó)硫酸羥氯喹銷售額達(dá)10.92億元，其中上藥中西制藥市場(chǎng)份額達(dá)75.54%，賽諾菲市場(chǎng)份額為24.46%。近幾年硫酸羥氯喹片全國(guó)銷售額及同比增速信息如下：

注：數(shù)據(jù)來(lái)源中國(guó)產(chǎn)業(yè)信息網(wǎng)

日前，在全球第一推銷員特朗普先生的助攻下，全球瘋搶氯喹和羥氯喹。據(jù)了解，該藥物的原料藥從之前的1000元以內(nèi)瘋漲到7000-8000元每公斤，并且還需要排期等貨， 不少公司也因此賺得盆滿缽滿。從3月19日特朗普記者會(huì)上推銷氯喹起，氯喹概念的上海醫(yī)藥（601607）也累積上漲了15%。

2.2 市場(chǎng)分析

2.2.1 市場(chǎng)概況

硫酸羥氯喹1955年在美國(guó)上市，用于瘧疾、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、紅斑狼瘡治療。該品種已在加拿大、法國(guó)、德國(guó)、澳大利亞、中國(guó)、日本等70多個(gè)國(guó)家獲得批準(zhǔn)。在美國(guó)和歐洲有多家仿制藥上市，但在國(guó)內(nèi)僅有兩家批產(chǎn)：原研Aventis Pharma Limited和國(guó)內(nèi)仿制廠家上海上藥中西制藥有限公司。硫酸羥氯喹片市場(chǎng)格局如下：

注：數(shù)據(jù)來(lái)源中國(guó)產(chǎn)業(yè)信息網(wǎng)

此藥品的國(guó)內(nèi)市場(chǎng)被上海醫(yī)藥集團(tuán)和賽諾菲制藥公司壟斷。但不乏競(jìng)爭(zhēng)者，比如在2020年4月，廣生堂和北京陽(yáng)光諾和達(dá)成合作，共同開(kāi)發(fā)硫酸羥氯喹片，探究其在新冠肺炎治療中的作用。

2.2.2 市場(chǎng)前景分析和學(xué)術(shù)報(bào)道

新型冠狀病毒肺炎( coronavirus disease-19，COVID-19) 的感染人數(shù)不斷增加，醫(yī)療形勢(shì)十分嚴(yán)峻，潛在治療藥物、疫苗與干細(xì)胞替換方法不斷涌現(xiàn)，尋找特效的治療藥物和最佳的治療方案迫在眉睫。

早在今年二月武漢大學(xué)人民醫(yī)院曾發(fā)布消息稱，發(fā)現(xiàn)羥氯喹對(duì)新冠肺炎患者治療有效果。該院在臨床試驗(yàn)中，20例患者在使用羥氯喹藥物后，癥狀出現(xiàn)好轉(zhuǎn)。上海市開(kāi)展羥氯喹治療輕中度新冠病毒肺炎的全國(guó)多中心臨床研究，已入組184例。初步結(jié)果顯示羥氯喹治療有效且更安全，在“上海方案”中治療性藥物列首位。氯喹在小樣本臨床試驗(yàn)中展現(xiàn)了優(yōu)于洛匹那韋 /利托那韋( 克力芝) 的臨床抗病毒治療效果。鑒于氯喹在日前的小樣本臨床試驗(yàn)中已經(jīng)初步展現(xiàn)了優(yōu)于洛匹那韋/利托那韋( 克力芝) 的治療新型冠狀病毒肺炎( COVID-19 ) 的臨床效果，已被納入了國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)《新型冠狀病毒肺炎診療方案( 試行第六版) 》，近日廣東省科技廳及廣東省衛(wèi)生健康委磷酸氯喹治療新冠狀病毒肺炎多中心協(xié)作組又出臺(tái)了《磷酸氯喹治療新型冠狀病毒肺炎的專家共識(shí)》，這些參考指南為抗新冠病毒指明了方向并提出了新的挑戰(zhàn)。

法國(guó)目前也有一項(xiàng)36例的臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，接受羥氯喹和阿奇霉素聯(lián)合治療的患者，第6天鼻咽拭子病毒轉(zhuǎn)陰率為100％；羥氯喹單藥治療的患者為57.1％；對(duì)照組為12.5％（p<0.001），并且與無(wú)癥狀患者相比，具有癥狀的患者藥物療效更顯著。2020年3月28日，美國(guó)FDA緊急批準(zhǔn)硫酸羥氯喹和磷酸氯喹用于治療COVID-19的臨床試驗(yàn)。2020年4月21日，一項(xiàng)由美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院和弗吉利亞大學(xué)（National Institutes of Health and the University of Virginia.）資助的研究表明：“接受羥氯喹治療”新冠肺炎的對(duì)照組，“死亡率更高”！這項(xiàng)在美國(guó)退伍軍人衛(wèi)生管理局醫(yī)療中心進(jìn)行的研究中， 對(duì)368位患者進(jìn)行了比對(duì)，有97位服用羥氯喹的患者死亡率為27.8％。158名未服用該藥的患者死亡率為11.4％。但是，該醫(yī)學(xué)文章待評(píng)審，暫未發(fā)表。

羥氯喹是否具有對(duì)新冠肺炎的治療作用，還需要更多研究結(jié)果的發(fā)表證實(shí)。在當(dāng)今形勢(shì)下，如果硫酸羥氯喹片對(duì)COVID-19有有效治療作用，可以預(yù)測(cè)羥氯喹片的市場(chǎng)規(guī)模和生產(chǎn)消費(fèi)會(huì)進(jìn)一步擴(kuò)大；如果無(wú)有效作用，結(jié)合近幾年銷售額增速信息，其市場(chǎng)規(guī)模將趨于平穩(wěn)增長(zhǎng)態(tài)勢(shì)。

3、藥學(xué)及BE研究情況

3.1 備案及審評(píng)情況

目前銷售企業(yè)：原研AventisPharmaLimited、上海上藥中西制藥有限公司。

原料批產(chǎn)廠家：6家，分別為上海中西三維藥業(yè)有限公司、蘇州長(zhǎng)征-欣凱制藥有限公司、福安藥業(yè)集團(tuán)重慶博圣制藥有限公司、武漢武藥制藥有限公司、重慶康樂(lè)制藥有限公司、江蘇神華藥業(yè)有限公司。

CDE備案及資料審評(píng)情況：

3.2 研究周期

硫酸羥氯喹片整體研究周期約19個(gè)月，其中藥學(xué)研究周期約19個(gè)月，BE研究周期約7個(gè)月的時(shí)間。因BE預(yù)試驗(yàn)可以在藥學(xué)的中試批次放大階段（T+9）后開(kāi)展，故整體研究周期約19個(gè)月。

3.3 藥學(xué)和BE研究

3.3.1 藥物的相互作用

研究表明，羥氯喹與許多類型的藥物存在一定的相互作用，臨床使用時(shí)要特別注意，避免與以下藥物合用:

( 1) 硫酸羥氯喹能夠增加體內(nèi)地高辛的水平。

( 2) 延長(zhǎng) QT 間期的藥物和其他致心律失常藥物。此外，如果羥氯喹與其他致心律失常藥物同時(shí)使用，可能會(huì)增加誘發(fā)室性心律失常的風(fēng)險(xiǎn)。

( 3) 已知可降低驚厥閾值的甲氟喹和其他藥物。

( 4) 抗癲癇藥: 與羥氯喹合用可能影響抗癲癇藥的活性。

( 5) 甲氨蝶呤: 甲氨蝶呤與羥氯喹聯(lián)合使用還未被研究，可能會(huì)增加不良反應(yīng)的發(fā)生率。

( 6) 環(huán)孢素: 當(dāng)環(huán)孢素和羥氯喹聯(lián)合使用時(shí)，血漿環(huán)孢素水平升高。

3.3.2 藥代動(dòng)力學(xué)特征

（1）吸收、分布

口服后，羥氯喹被快速和幾乎全部吸收。在一項(xiàng)研究中，給予健康受試者400 mg單劑量的羥氯喹后，其平均血漿峰濃度在53-208 ng/ml范圍，平均水平為105 ng/ml。血漿達(dá)峰濃度的平均時(shí)間為1.83小時(shí)。母體化合物和代謝物廣泛分布于機(jī)體。

（2）代謝、排泄

羥氯喹具有和氯喹相似的藥理作用、藥代動(dòng)力學(xué)和體內(nèi)代謝過(guò)程。根據(jù)給藥后的時(shí)間，平均血漿消除半衰期變化如下：血漿達(dá)峰濃度后0-10、10-48、48-504小時(shí)分別為5.9個(gè)小時(shí)、26.1個(gè)小時(shí)和299個(gè)小時(shí)。

3.3.3 臨床藥代動(dòng)力學(xué)

賽諾菲制藥出品的硫酸羥氯喹片的商品名稱為賽能/ PLAQUENIL.

一 粒 PLAQUENIL 片 劑含 有 200 毫 克 羥 氯 喹 硫 酸 鹽 ， 相 當(dāng) 于 155 毫 克 羥 氯喹。

對(duì)健康男性單次口服200 mg PLAQUENIL后，羥氯喹平均峰值血藥濃度為129.6 ng/mL，達(dá)峰時(shí)間為3.26 h，半衰期為537小時(shí)（22.4天）。在同項(xiàng)研究中，血漿峰值濃度為50.3 ng/mL，達(dá)峰時(shí)間為3.74 h，半衰期為2963小時(shí)（123.5天）。3個(gè)月后仍可檢出尿中羥氯喹水平，約有10％的劑量作為母體藥物排泄。一項(xiàng)單次服用200 mg片劑VS靜脈輸注（155毫克）的研究結(jié)果表明，本品半衰期約 為40天，分布容積大。

在羥氯喹的達(dá)峰時(shí)間的同時(shí)觀察到代謝物的峰值血藥濃度。吸收劑量的平均分?jǐn)?shù)為0.74。分別靜脈注射155 mg和310 mg劑量后，在155 mg輸注后和310 mg輸注后6個(gè)月，血藥濃度峰值范圍為1161ng/mL至2436 ng/mL（平均1918 ng/mL）。藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)在155 mg和310 mg的治療劑量范圍顯示線性動(dòng)力學(xué)。

在長(zhǎng)期口服羥氯喹后，血漿和血液中發(fā)現(xiàn)了三種含量高的代謝產(chǎn)物：去乙基羥氯喹（DHCQ），去乙基氯喹（DCQ）和二乙基羥氯喹（BDCQ），其中DHCQ是主要的代謝產(chǎn)物。代謝產(chǎn)物的吸收半衰期約為3至4小時(shí)，最終半衰期為40至50天。長(zhǎng)的半衰期可以歸因于廣泛的組織攝取，而不是由于排泄減少。在約3至4小時(shí)內(nèi)觀察到羥氯喹的血漿峰值水平。服用PLAQUENIL至少六個(gè)月的的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）患者的腎臟清除率似乎與志愿者的單劑量研究相似，這表明長(zhǎng)期給藥不會(huì)發(fā)生變化。原型藥物的腎臟清除率范圍約為16％至30％，與肌酐清除率無(wú)關(guān)。因此，腎功能不全患者無(wú)需調(diào)整劑量。在RA患者中，所吸收劑量的比例（即30％至100％）差異很大，疾病活動(dòng)較少的患者中羥氯喹水平顯著升高。每天服用羥氯喹的患者的細(xì)胞水平已被證明會(huì)明顯升高。單核細(xì)胞多于多形核白細(xì)胞。

3.4 BE方案設(shè)計(jì)概要

根據(jù)FDA指導(dǎo)原則，本試驗(yàn)采用單中心、隨機(jī)、開(kāi)放、單劑量、兩制劑、平行設(shè)計(jì)，分為空腹給藥和餐后給藥人體生物等效性研究?jī)刹糠帧?/p>

所有入組受試者隨機(jī)分為Ⅰ組和Ⅱ組，每組人數(shù)相等。Ⅰ組受試者服用受試制劑（T），Ⅱ組服用參比制劑（R），給藥劑量0.2 g，生物樣品分析采用LC-MS/MS法測(cè)定全血中羥氯喹的濃度。

3.4.1 例數(shù)

CDE備案例數(shù)（截止至2020年04月17日）：

1) 江蘇知原藥業(yè)有限公司，2*2，空腹+餐后，48例，-72 h，2019-11-21已完成，暫未提交資料

2) 西安海欣制藥有限公司依據(jù)，平行設(shè)計(jì)，空腹+餐后，164例，-72 h，2019-08-20已完成，已提交申報(bào)資料（2020-03-20承辦）

3) 上海上藥中西制藥有限公司，平行設(shè)計(jì)，空腹+餐后，210例，-72 h，2019-02-22已完成，已批準(zhǔn)上市（兩個(gè)規(guī)格0.2和0.1g）

3.4.2 采血點(diǎn)設(shè)計(jì)

國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)：

1）0、0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、5、6、8、10、12、24 h[3]

2）0、0.75、1.5、2、2.5、2.75、3、3.25、3.5、4、4.5、5、6、8、13、24、32 h、2、3、4、5、7、14、21、28、35、42、49、56、63、70、77 day[4]

空腹預(yù)試驗(yàn)（平行設(shè)計(jì)）：0、0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、6、8、10、12、24、48、72 h[2]

3.5 藥學(xué)和BE研究難點(diǎn)

（1）處方分析和工藝優(yōu)化要求高，要盡可能采用與原研藥相同的輔料及工藝。

（2）雜質(zhì)譜、雜質(zhì)含量不確定，藥學(xué)質(zhì)量控制難度大。

（3）未有可參考的溶出曲線信息，藥學(xué)穩(wěn)定性待評(píng)估。

（4）分析基質(zhì)為全血，較血漿項(xiàng)目難度增加。

（5）本品不良反應(yīng)多，且存在和許多藥物的相互作用，招募受試者難度大。

（6）正式試驗(yàn)例數(shù)多，操作成本大，質(zhì)量管控較難。

4、參考文獻(xiàn)及資料

[1] 原研說(shuō)明書.

[2] 空腹預(yù)試驗(yàn)數(shù)據(jù).

[3] A parallel design study to assess the bioequivalence of generic and branded hydroxychloroquine sulfate tablets in healthy volunteers[J]. Drug Research, 2012.

[4] K.K. Midha, J.W. Hubbard, M.J. Rawson, et al. The roles of stereochemistry and partial areas in a parallel design study to assess the bioequivalence of two formulations of hydroxychloroquine: A drug with a very long half life[J]. European Journal of Pharmaceutical Sciences, 1996, 4(5):0-292.

[5] Pharmacokinetics and Bioequivalence Study of Hydroxychloroquine Sulfate Tablets in Chinese Healthy Volunteers by LC–MS/MS[J]. Rheumatol Ther (2015) 2:183–195.

[6] 日本IF文件和說(shuō)明書.

[7] 國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)使用說(shuō)明書.

[8] 硫酸羥氯喹的臨床藥理學(xué)研究進(jìn)展.中國(guó)臨床藥理學(xué)與治療學(xué),2020.

[9] 藥智網(wǎng)、新浪醫(yī)藥網(wǎng)、產(chǎn)業(yè)信息網(wǎng)、知網(wǎng)、萬(wàn)方、谷歌學(xué)術(shù)、Pubmed等.

本文作者：趙林超